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Equivalencia terapéutica entre atorvastatina amorfa (Atovarol®) y atorvastatina cristalina tipo I (Lipitor®) en el tratamiento de Drs. Alvaro Matheus*, Anselmo Palacios**, José R Gómez**, Francisco Ruiz**, Maritza Duran**, * Policlínica las Mercedes, Caracas. ** Clínica El Avila, Caracas. *** Laboratorios Vivax Pharmaceuticals C.A. Venezuela.
Introducción y objetivos: Determinar la equivalencia
los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos. terapéutica y la seguridad de la atorvastatina amorfa y la El porcentaje de reducción de estos valores está dentro de atorvastatina cristalina, utilizadas en la fabricación de los rangos reportado por otros estudios clínicos realizados Atovarol® y Lipitor®, a la dosis de 10 mg/día en pacientes con Pacientes y método: Estudio clínico multicéntrico,
Palabras clave: Atorvastatina amorfa o cristalina. prospectivo, comparativo, simple-ciego, distribuido al azar, Colesterol. LDL. HDL. Triglicéridos. Equivalencia de grupos paralelos. A los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión les fue administrada atorvastatina ® Marcas Registradas de Laboratorios Vivax Pharma- amorfa (Atovarol®) o atorvastatina cristalina (Lipitor®) du- ceuticals C.A. y Warner Lambert Export Limited. rante un mes. Se realizó una evaluación de laboratorioprevia y otra al mes de tratamiento. Resultados: Se incluyeron 43 pacientes, de los cuales
uno fue retirado del estudio por efectos adversos. Los 42pacientes que completaron el tratamiento con atorvastatina (20 pacientes en el grupo atorvastatina amorfa y 22 pacientes crystalline atorvastatin (Lipitor®) in the en el grupo atorvastatina cristalina) durante un período de4 s e m a n a s p r e s e n t a r o n r e d u c c i o n e s e s t a d í s t i c a m e n t e significativas en los valores séricos de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos comparados con los valoresbasales en cada grupo de tratamiento. No se observarondiferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento, ni previo ni posterior al tratamiento. Introduction and objectives: To determine the thera-
Conclusión: Atorvastatina amorfa fue terapéuticamente
peutic equivalence and the safety of amoäphous and crystal- equivalente a atorvastatina cristalina en la disminución de line atorvastatin, used in the manufacture of Atovarol® andLipitor®, at a dose of 10 mg/day in patients with hypercholes-terolemia. DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Patients and methods: Multicenter, prospective, com-
El Dr. E. Kondracki es Director Médico de Laboratorios Vivax parative, simple-blind, randomized, parallel group clinical study. Amorphous atorvastatin (Atovarol®) or crystallineatorvastatin (Lipitor®) were administered for one month to patients that met the inclusion criteria. Laboratory evalua- EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ENTRE ATOVAROL® y LIPITOR® tions were performed previously and one month after treat- vitro o in vivo (tal como el jugo gástrico o intesti- nal). Una vez disuelto, cualquier forma cristalina Results: 43 patients were included, of which one was
o amorfa de principio activo, se convierte en la withdrawn from the study due to adverse effects. The 42patients that completed atorvastatin treatment for a period misma molécula, con idénticas propiedades of 4 weeks (20 patients in the amorphous atorvastatin and 22 farmacológicas (2), como en este caso, atorvastatina.
patients in the crystalline atorvastatin group), presentedstatistically significant reductions in serum values of total L o s p o l i m o r f o s d e u n p r i n c i p i o a c t i v o cholesterol, cholesterol-LDL and triglycerides, as compared farmacéutico tienen propiedades físicas o químicas with pretreatment values in each group. Statistically signifi- diferentes, tales como compactibilidad, solu- cant differences were not observed between the two groups, bilidad, velocidad de disolución, o reactividad.
Conclusion: Amorphous atorvastatin is therapeutically
Estas propiedades pueden causar diferencias equivalent to crystalline atorvastatin in the reduction of importantes en las propiedades de los medi- total cholesterol, cholesterol-LDL and triglyceride values. camentos que contengan dichos polimorfos, como The percentage of reduction of these values is within the estabilidad, disolución y biodisponibilidad (2).
range reported by other atorvastatin clinical studies. Se han descrito casos, como el ritonavir, donde el polimorfo II es un 50 % menos biodisponible Key words: Amorphous or crystalline atorvastatin. Cholesterol. LDL. HDL. Triglycerides. Therapeutic equiva- que el polimorfo I, resultando en una disminución obvia de su efectividad (3). Por ello, resulta ®Trademarks of Laboratorios Vivax Pharmaceuticals importante comparar la bioequivalencia o la C.A. and Warner Lambert Export Limited. eficacia terapéutica de las formas cristalina I yamorfa de la atorvastatina.
INTRODUCCIÓN
Oishi, en un estudio de bioequivalencia (4), reportó diferencias entre el valor promedio de Las dislipidemias son un problema clínico Cmax y AUC 0-00 entre las formas amorfa y frecuente en nuestra población adulta. La cristalina respectivamente, encontrando que la atorvastatina está indicada como hipolipemiante velocidad y nivel máximo de absorción de la forma en pacientes con hipercolesterolemia primaria, cristalina eran significativamente mayores que los hiperlipidemia combinada o hipercolesterolemia de la forma amorfa. El estudio de Oishi tiene familiar heterozigota u homozigota, cuando la interrogantes en su metodología de análisis respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no estadístico. Oishi y col. (4), citan un estudio no f a r m a c o l ó g i c a s e s i n a d e c u a d a , r e d u c i e n d o publicado de bioequivalencia por Donald M.
rápidamente los niveles plasmáticos de colesterol Gibson y col., en el cual se describe que la y de lipoproteínas (1). La atorvastatina exhibe un administración de las formas amorfa y cristalina del medicamento por vía oral en dosis únicas avoluntarios sanos, dio como resultado una Cmax y Los principios activos purificados de varios un AUC () – ()() mayores para la forma cristalina medicamentos pueden existir en formas físicas al compararla con la forma amorfa. Ya que los diferentes en su estado sólido. El polimorfismo es estudios de bioequivalencia de Oishi y Gibson son la propiedad de una sustancia de existir como dos los únicos conocidos sobre el particular, resulta de o más fases cristalinas que tienen diferentes interés determinar por primera vez, si dichas arreglos macromoleculares ordenados, en su forma posibles diferencias en bioequivalencia entre cristalina pura. Los sólidos amorfos consisten en atorvastatina amorfa y cristalina tipo I pudiesen arreglos desordenados de moléculas y no poseen e s t a r c o r r e l a c i o n a d a s c o n s u e q u i v a l e n c i a u n a e s t r u c t u r a d e c r i s t a l d i s c e r n i b l e . E l polimorfismo es una característica que sólo sepresenta en el principio activo puro, y que El objetivo primario del estudio fue comparar desaparece al disolverse este en una solución in en la población venezolana la eficacia y la seguridad de atorvastatina amorfa vs. atorvastatina cristalina, a n t i c o n c e p t i v o s h o r m o n a l e s o d i s p o s i t i v o s administradas a dosis de 10 mg v.o. diariamente d u r a n t e 4 s e m a n a s e n p a c i e n t e s h i p e r c o - L o s e x á m e n e s d e l a b o r a t o r i o f u e r o n lesterolémicos. Sus objetivos secundarios fueron practicados en el Laboratorio de la Clínica El comparar la incidencia, tipo y severidad y las tasas Ávila. Las muestras de sangre venosa se tomaron de descontinuación debidas a eventos adversos en tubos al vacío, sin anticoagulante, por las mañanas, en ayunas. Las determinaciones fueronhechas utilizando los siguientes métodos: colesterol PACIENTES Y MÉTODOS
total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos,glicemia utilizando metodología colorimétrica; Se trata de un estudio multicéntrico, pros- c r e a t i n i n a u t i l i z a n d o m e t o d o l o g í a c i n é t i c a - pectivo, comparativo, simple-ciego, distribuido al colorimétrica; AST y ALT utilizando metodología azar, de grupos paralelos en el cual se evaluó una cinética, todos los anteriores con un autoanalizador m u e s t r a d e 4 3 p a c i e n t e s , q u i e n e s f u e r o n Hitachi 717 y reactivos de la misma marca; CK distribuidos al azar para conformar el grupo 1, u t i l i z a n d o m e t o d o l o g í a c i n é t i c a c o n u n atorvastatina amorfa (Atovarol®) o el grupo 2, autoanalizador Beckman Synchron CX7 y reactivos atorvastatina cristalina (Lipitor®) y recibir uno de los dos medicamentos, a la dosis de 10 mg por día Se practicaron ECG al inicio del estudio en los v.o. El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Bioética de la Clínica El Avila.
Los participantes en el estudio fueron reclutados Evaluaciones de eficacia: Las variables
en 2 clínicas en Caracas. Los pacientes que principales de evaluación de la eficacia del cumplieron los criterios de inclusión al estudio: tratamiento fueron la determinación sérica de pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de c o l e s t e r o l t o t a l , L D L , H D L y t r i g l i c é r i d o s hipercolesterolemia, cifras de LDL colesterol ≥ pretratamiento y al término de 4 semanas después 100 mg/dL que no responda adecuadamente a modificaciones en dieta y ejercicio, con valores de Evaluaciones de seguridad: La variable de
triglicéridos menores de 400 mg/dL, compromiso evaluación fue la frecuencia de aparición de de acudir a las visitas programadas y firma del reacciones adversas, tanto clínicas como de consentimiento informado, fueron evaluados desde laboratorio, relacionadas con los medicamentos, el punto de vista clínico y de laboratorio al inicio y en una segunda visita, la cual se cumplió 4semanas después de comenzar el tratamiento; en Análisis estadístico: Se realizó en base a
este momento se dio por concluida la observación estadística descriptiva. Se incluyeron todos los de cada paciente. Se registraron los datos pacientes que recibieron al menos una dosis del correspondientes y se analizaron los resultados.
medicamento, y que estuvieron disponibles para lavisita de seguimiento (intención de tratar). Se Como criterios de exclusión del estudio se compararon las características basales de los e s t a b l e c i e r o n : d i a b e t e s u o t r a e n f e r m e d a d pacientes que reunieron los criterios de inclusión metabólica, historia de infarto del miocardio, así como los datos de efectividad (descritos como adicción a drogas y/o alcohol, ACV, hipertensión m e d i a s ± e r r o r e s t á n d a r ) ; l a s i g n i f i c a c i ó n no controlada (>95 mmHg), enfermedad hepática estadística de las diferencias entre dos grupos se activa, insuficiencia hepática o renal, diarrea aguda determinó con la prueba de t de Student para o crónica, EPOC, hipersensibilidad al medi- variables continuas o la prueba de 2 para variables camento, embarazo o lactancia, mujeres en edad discretas. Se calculó la reducción media de los fértil que no estén protegidas por un método valores de colesterol total, colesterol LDL, a n t i c o n c e p t i v o d e a l t a e f i c a c i a , t a l c o m o colesterol HDL y triglicéridos entre la visita EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ENTRE ATOVAROL® y LIPITOR® pretratamiento y al finalizar el tratamiento del RESULTADOS
estudio, y se compararon los resultados intra grupoy entre grupos de tratamiento. Se analizó el número La Tabla 1 muestra las características de los de pacientes que presentaron elevaciones de las pacientes incluidos en el estudio. Entre los enzimas hepáticas (ALT) o musculares (AST y pacientes de ambos grupos no hubo diferencia CK). Se compararon datos de ambas poblaciones estadísticamente significativa en relación a edad, de pacientes, que pudieran proporcionar potencial peso, talla, IMC, TA sistólica, TA diastólica, pulso confusión como edad, sexo, índice de masa corpo- o a l t e r a c i o n e s e l e c t r o c a r d i o g r á f i c a s p r e - Características de los 42 pacientes incluidos en el estudio NS = No significativo* Prueba de t de Student** Prueba de χ2 Grupo atorvastatina amorfa: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos * ES = Error Standard* * Prueba de t de Student∆ V1/V2 = Porcentaje de diferencia entre medias de Visita 2 y Visita 1S*** = Significativo****NS = No significativo Grupo atorvastatina cristalina: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos * ES = Error Standard* * Prueba de t de Student∆ V1/V2 = Porcentaje de diferencia entre medias de Visita 2 y Visita 1S*** = Significativo****NS = No significativo Eficacia de la atorvastatina amorfa (Atovarol®)
en los valores de HDL fue de escasa magnitud y y la atorvastatina cristalina (Lipitor®)
La Tabla 2 y la Tabla 3 muestran la media de En el grupo tratado con atorvastatina amorfa los valores basales y postratamiento de colesterol (Atovarol®) se observaron disminuciones de t o t a l , c o l e s t e r o l H D L , c o l e s t e r o l L D L y colesterol total de un 34,16 %, colesterol HDL de triglicéridos de los pacientes incluidos en el grupo un 1,92 % (estadísticamente no significativa), Atovarol® y grupo Lipitor® respectivamente.
colesterol LDL de un 42,94 % y triglicéridos de un28,78 %.
Los resultados descritos en las Tablas 2 y 3 demuestran que el tratamiento con 10 mg de En el grupo tratado con atorvastatina cristalina atorvastatina amorfa o cristalina durante un mes ( L i p i t o r ®) s e o b s e r v a r o n d i s m i n u c i o n e s d e ocasionó un importante descenso, cuantita- colesterol total de un 26,75 %, colesterol HDL de tivamente similar y estadísticamente significativo un 4,09 % (estadísticamente no significativa), en los valores de colesterol total, colesterol LDL y colesterol LDL de un 34,87 % y triglicéridos de un triglicéridos con ambos medicamentos. El descenso Comparación entre los grupos de atorvastatina amorfa (Atovarol®) y atorvastatina cristalina (Lipitor®) luego de un mes de tratamiento: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos.
* ES = Error Standard* * Prueba de t de Student∆ A/L = Porcentaje de diferencia entre medias de Atovarol® y Lipitor ®***NS = No significativo EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ENTRE ATOVAROL® y LIPITOR® Cuando se compararon las medias de reducción observaron discretas alteraciones, cuyos valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos no llegaban a niveles clínicamente significativos.
entre ambos grupos de tratamiento (Tabla 4), se No hubo correlación entre los valores de CK o observaron pequeñas diferencias, que no fueron ALT u otros resultados de laboratorio de los pacientes y la sintomatología clínica.
La escasa magnitud y falta de significación estadística de las diferencias observadas entre los DISCUSIÓN
grupos tratados con atorvastatina amorfa ycristalina permite concluir que ambos tratamientos El único estudio comparativo publicado entre fueron igualmente eficaces, y por consiguiente, la atorvastatina cristalina y la amorfa es el de Oishi terapéuticamente equivalentes en la disminución (4). Este autor cita los resultados del estudio de d e l o s v a l o r e s d e c o l e s t e r o l t o t a l , L D L y bioequivalencia de Gibson y col. quien administró las formas amorfa y cristalina del medicamento Adherencia y retiro del estudio
por vía oral; la forma cristalina demostró una Como se evaluó por contabilidad de tabletas, Cmax 23 % y un AUC () – ()() 11% más altos que el 100 % de los pacientes se adhirieron al régimen l a f o r m a a m o r f a . O i s h i , e n s u e s t u d i o d e de tratamiento. Los regímenes de tratamiento se bioequivalencia, a su vez reportó que con la forma administraron de manera aleatoria y se mantuvieron amorfa, la Cmax y AUC 0-00 fueron 2,93 + 1,39 ciegos para el investigador hasta después de ng/mL y 19,31 + 4,86 ng·hr/mL, y con la cristalina finalizado el estudio. Ningún paciente se retiró fueron 4,18 + 2,25 ng/mL y 25,52 + 8,02 ng·hr/mL, Tolerabilidad y seguridad
La diferencia del valor promedio de Cmax y AUC 0-00 entre las formas amorfa y cristalina fue En general, el tratamiento con atorvastatina de 42,5 % y 32,2 % respectivamente siendo amorfa (Atovarol®) y atorvastatina cristalina significativamente mayores la velocidad y nivel (Lipitor®) fue bien tolerado. La frecuencia de máximo de absorción de la forma cristalina.
eventos adversos fue similar para ambos grupos detratamiento. Se observaron 2 pacientes, uno en Los estudios farmacocinéticos antes mencio- cada grupo, quienes presentaron eventos adversos.
nados parecen sugerir una biodisponibilidad mayor En el grupo atorvastatina cristalina (Lipitor®), hubo de la forma cristalina I en comparación con la u n c a s o c o n v ó m i t o s y d i a r r e a q u e c e d i ó forma amorfa de la atorvastatina, pero no permiten espontáneamente y no ameritó suspensión del establecer en forma definitiva el impacto de esta tratamiento. En el grupo atorvastatina amorfa posible diferencia sobre el potencial terapéutico (Atovarol®), hubo un caso de mialgias y diarrea de ambas formas, debido a la limitada relación que cedieron al suspender el tratamiento. Ambos entre la farmacocinética de la atorvastatina y sus casos fueron catalogados por el investigador como efectos clínicos (5). Esto pudiese ser debido, entre posiblemente relacionados con las respectivas otras razones, a la presencia de metabolitos activos de larga vida media, que hacen que el valorpredictivo de los estudios de bioequivalencia entre En relación con las evaluaciones de laboratorio los polimorfos de la atorvastatina sobre su efecto se observaron resultados normales en las visitas terapéutico sea difícil de evaluar, y por ello se pretratamiento y al final del estudio en las escogió un diseño de equivalencia terapéutica para d e t e r m i n a c i o n e s d e g l i c e m i a , c r e a t i n i n a y transaminasa glutámico-oxaloacética (AST); Enlas determinaciones de transaminasa glutámico- Los resultados de nuestro estudio demuestran oxaloacética (AST) y creatina-quinasa (CK), se que la atorvastatina, tanto cristalina como amorfa,a la dosis empleada, fue eficaz en ambos grupos de pacientes estudiados, originando una disminución los vómitos y la diarrea, su ocurrencia en solo uno cuantitativamente similar de las cifras plasmáticas de los grupos puede ser debida al pequeño número del colesterol total, colesterol LDL y de trigli- total de pacientes estudiado, ya que este estudio céridos. Esta disminución fue cuantitativamente f u e d i s e ñ a d o p a r a d e t e r m i n a r e q u i v a l e n c i a similar a lo reportado por otro estudio clínico (7), lo terapéutica, pero en el caso de efectos secundarios que demuestra la efectividad terapéutica de ambas poco frecuentes, tales como los observados, no formas de la atorvastatina. Adicionalmente, las tuvo suficiente poder para permitir el análisis de diferencias observadas entre las medias de los p o s i b l e s d i f e r e n c i a s e n t r e a m b a s f o r m a s i n d i c a d o r e s e v a l u a d o s e n a m b o s g r u p o s d e tratamiento fueron pequeñas y no alcanzaron Los resultados del presente estudio demuestran significación estadística. Esto sugiere que la una de las limitaciones de la bioequivalencia como atorvastatina amorfa y la cristalina son equivalentes e l e m e n t o d e p r e d i c c i ó n d e l a e q u i v a l e n c i a terapéutica y sugieren la posibilidad de considerar Aunque la mayoría de los estudios previos a esta última como la metodología de elección en reporta discretos aumentos de la HDL luego de casos donde la interpretación de estudios de tratamiento con atorvastatina, existen otros que bioequivalencia pueda prestarse a confusión o no reportan discretas disminuciones en este parámetro.
sea posible, tales como existencia de metabolitos Una posible explicación de esta discrepancia está activos, alta penetración y permanencia tisular de en la observación que el efecto elevador de los la droga con bajas concentraciones plasmáticas o valores de HDL ocurre principalmente en pacientes ausencia de metodología para la determinación de con valores iniciales de HDL bajos (5). En la población estudiada por nosotros, en el grupoatorvastatina amorfa (Atovarol®), 5 de 20 pacientes CONCLUSIÓN
tuvieron valores pretratamiento ≥ 50 mg/dL y unpaciente ≥ 60 mg/dL. En el grupo atorvastatinacristalina (Lipitor®), 5 de 22 pacientes tuvieron Los resultados de este estudio demuestran la valores pretratamiento ≥ 50 mg/dL y 6 de 22 equivalencia terapéutica de atorvastatina amorfa pacientes ≥ 60 mg/dL. Esto podría explicar la (Atovarol® comparada con atorvastatina cristalina ausencia de un aumento promedio de HDL, así como una reducción mayor, aunque no significativaen el grupo atorvastatina cristalina (Lipitor®).
REFERENCIAS
eventos adversos así como el buen cumplimientode la terapia por parte de los pacientes, a la dosis 1. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, Sprecher DL, Schwartz ShL, Lupien PJ, et al. Reduction of LDL Choles- ensayada. Hubo solo 2 reportes de efectos adversos, terol by 25 % to 60 % in patients with primary hypercholes- uno de ellos con remisión espontánea y el otro que terolemia by Atorvastatin, a New HMG-CoA Reductase obligó a suspender el tratamiento. La frecuencia Inhibitor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Bio- combinada de efectos adversos (1/43 ó 2,3 % para mialgias y 2/43 ó 4,6 % de diarrea) se encuentra 2. Lawrence Yu, Scott Furness M, Raw A, Woodland Outlaw dentro de lo esperado para la atorvastatina y otros KP, Nashed NE, Ramos E, et al. Scientific Considerations inhibidores de la HMG-CoA reductasa (6). Se of Pharmaceutical Solid Polymorphism in AbbreviatedN e w D r u g A p p l i c a t i o n s . J P h a r m R e s e a r c h .
presentó un caso de intolerancia digestiva en cada grupo y un caso de mialgias que obligó a suspender 3. Morissette ShL, Soukasene S, Levinson D, Cima MJ, el tratamiento en el grupo de atorvastatina amorfa.
Almarsson Ö. Elucidation of crystal form diversity of the Aunque las mialgias que obligan a suspender el HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crys- tratamiento son un efecto adverso más grave que tallization. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2003;100:2180-2184.
EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ENTRE ATOVAROL® y LIPITOR® 4. Oishi Sh, Watanabe T, Higuchi S, Matsumura M, Kikawa 6. Stern RH, Yang BB, Hounslow NJ, MMacMahon M, Abel Y, Toyoki T, et al. Atorvastatin (CI-981) Clinical Pharma- RB, Olson SC. Pharmacodynamics and Pharmacokinetic/ cokinetic Study (1): Relative bioavailability of amorphous Pharmacodynamic relationships of atorvastatin, an HMG- and crystalline preparations of atorvastatin. Jpn Pharmacol CoA Reductase inhibitor. J Clin Pharmacol. 2000;40:616- 5. Monograph - HMG-CoA Reductase Inhibitors General 7. Malhotra HS, Goa K. Atorvastatin. An updated review of Statement. Medscape DrugInfo, 2006, en: http:// its pharmacological properties and use in dyslipidemia.
w w w . m e d s c a p e . c o m / d r u g i n f o / m o n o i n f o b y i d ? c i d = m e d & d r u g i d = 8 4 1 & d r u g n a m e = A t o r v a s t a t i n +O r a l & m o n o t y p e = g e n s t a t e m e n t & m o n o i d = 3 0 0 9 0 1 &mononame=HMG-CoA%20Reductase%20Inhibitors Laboratorios Vivax Pharmaceuticals, Centro Berimer, Torre Oeste, Piso 2, Calle Vargas, Boleíta Norte, Caracas1070, Venezuela.
Correo electrónico: [email protected]

Source: http://www.vivax.com.ve/intranet/estudios/estudio%20atovarol.pdf