Wzorzec-przegl d lekarski-xx-200

5-fosfodiesterazy w leczeniu zaburzeñ erekcji u pacjentów z chorobami uk³adu kr¹¿enia The safety of 5-phoshodiesterase inhibitors in the treatment of erectile dysfunction in patients I Klinika Kardiologii i Nadciœnienia Têtniczego, cym niekorzystnie na jakoœæ ¿ycia.
Ordynator: Dr hab. med. Marek Wyczó³kowski czêœciej u¿ywan¹ klas¹ leków w lecze- zym, który hamuj¹ znajduje siê w miê- œniach g³adkich têtnic i ¿y³ w ca³ym or- sexual activity and the treatment of ED.
I Klinika Kardiologii i Nadciœnienia Têtniczego, skania i/lub utrzymania wzwodu pr¹cia wy- starczaj¹cego do odbycia satysfakcjonuj¹- – ED) definiuje siê jako niezdolnoœæ do uzy- cego stosunku p³ciowego. W populacji kra- jów rozwiniêtych zaburzenia erekcji s¹ istot- pie 30 mê¿czyzn wykaza³o, ¿e poszerzenie niewa¿ leki te dzia³aj¹ rozkurczowo na miê- nym problemem. Wed³ug niektórych badañ, œniówkê g³adk¹ naczyñ, st¹d ocena ich bez- nawet co drugi mê¿czyzna w wieku repro- przep³ywu krwi lub podaniem nitrogliceryny pieczeñstwa u chorych z chorobami uk³adu jest istotnie mniejsze u chorych z zaburze- kr¹¿enia nabiera istotnego znaczenia kli- niami wzwodu ni¿ w populacji zdrowej [20, ca³ym œwiecie liczbê chorych, u których wy- 26]. Uwzglêdniaj¹c równie¿ informacjê, ¿e stêpuj¹ znamienne zaburzenia wzwodu sza- blaszka mia¿d¿ycowa szybciej upoœledza cuje siê na 140 milionów, a prognozy na rok funkcjê drobnych (œrednicy 1-2 mm) têtnic Wype³nienie siê zlokalizowanych w pr¹- 2025 mówi¹ o 300 milionach [18,38].
pr¹cia ni¿ têtnic wiêkszych jak: wieñcowych ciu dwóch symetrycznych cia³ jamistych pro- (3-4 mm), szyjnych (5-7 mm) czy biodrowo- wadzi do wyst¹pienia wzwodu. Rozprê¿aj¹ lêdŸwiowych (6-8 mm) [19,33] trzeba stwier- siê one w granicach b³ony bia³awej, dziêki gicznych, maj¹cych g³ównie znaczenie u dziæ, ¿e zaburzenia wzwodu mog¹ i powin- gromadz¹cej siê w nich krwi. Zaopatrzenie pacjentów m³odszych, przez neurologiczne w krew zapewniaj¹ têtnice jamiste (têtnice chorób uk³adu sercowo-naczyniowego [20].
œlimakowe) odchodz¹ce od têtnicy sromo- Wdra¿aj¹c terapiê u chorego, u którego wej wewnêtrznej (ga³êzi têtnicy biodrowej we (leki obni¿aj¹ce ciœnienie têtnicze krwi, wspó³istnieje choroba uk³adu kr¹¿enia i za- wewnêtrznej). Odp³yw krwi zachodzi przez psychotropowe i inne) i zwi¹zane z u¿yw- burzenie wzwodu nale¿y pamiêtaæ, ¿e pierw- ¿y³ki wylotowe do ¿y³y grzbietowej g³êbokiej, kami (alkohol, nikotyna), choroby wspó³ist- ¿y³y grzbietowej i ¿y³ odnóg pr¹cia. Œciany niej¹ce (np. cukrzyca, oty³oœæ), a¿ po czyn- têtnic œlimakowych maj¹ silnie rozwiniêt¹ niki naczyniowe. Te ostatnie s¹ najwa¿niej- nie tylko z porównania istotnoœci powik³añ miêœniówkê, a odchodz¹ce od nich odga³ê- sz¹ przyczyn¹ zaburzeñ wzwodu u wiêkszo- obu jednostek chorobowych, ale i z faktu, œci chorych powy¿ej 50-tego roku ¿ycia [21].
¿e prawid³owo prowadzona terapia chorób zgrubienia b³ony wewnêtrznej u³atwiaj¹ce Wspó³istnienie chorób uk³adu sercowo- uk³adu kr¹¿enia mo¿e zaowocowaæ popra- zwê¿enie, a¿ do ca³kowitego zamkniêcia w¹ aktywnoœci seksualnej. Wi¹¿e siê to za- œwiat³a tych naczyñ. W czasie spoczynku zjawiskiem czêstym. U oko³o 75% chorych równo ze wzrostem wydolnoœci fizycznej, b³ona miêœniowa naczyñ, stale stymulowa- w czwartej dekadzie ¿ycia z zaburzeniami zmniejszeniem nasilenia depresji, jak i z na przez bodŸce nerwów uk³adu wspó³czul- erekcji wspó³istnieje choroba niedokrwien- popraw¹ funkcji œródb³onka naczyniowego nego, jest w ci¹g³ym skurczu - œwiat³o têtnic w wyniku stosowania leków, takich jak sta- jest w¹skie. Uniemo¿liwia to wype³nienie leje tak, ¿e w siedemdziesi¹tym roku ¿ycia krwi¹ cia³ jamistych. W wyniku stymulacji chorobê tê stwierdzano u co drugiego cho- (ACE inhibitory), czy inhibitory receptora dla nastêpuje relaksacja miêœniówki i zwiêksze- angiotensyny II. Mo¿na oczekiwaæ, ¿e po- nie œwiat³a têtnic œlimakowych oraz ich od- prawa funkcji œródb³onka zmniejszy nasile- ga³êzieñ. Nastêpuje gwa³towny nap³yw krwi, przede wszystkim z wiod¹cej roli uk³adu poszerzenie i usztywnienie cia³ jamistych, a Jednoczeœnie nale¿y pamiêtaæ, ¿e leki w konsekwencji wzwód pr¹cia. Poszerzone identycznych czynników ryzyka, które pro- stosowane w terapii chorób uk³adu serco- jamki uciskaj¹ na drenuj¹ce je ¿y³ki wyloto- wadz¹ do wyst¹pienia obu chorób. Wœród we zwê¿aj¹c ich œwiat³o, co dodatkowo tych najwa¿niejszych czynników ryzyka na- j¹ lub nasilaj¹ zaburzenia erekcji. Najsilniej- zwiêksza ró¿nicê iloœciow¹ miêdzy krwi¹ le¿y wymieniæ cukrzycê, nadciœnienie, pa- sze dzia³anie w tym zakresie wykazuje di- nap³ywaj¹c¹, a odp³ywaj¹c¹, u³atwiaj¹c lenie papierosów, oty³oœæ, depresjê, zabu- rzenia lipidowe i niedostateczn¹ aktywnoœæ fizyczn¹. Dla przyk³adu, w badaniach oœrod- dowej w miêœniówce cia³ jamistych, nato- cjê autonomicznego uk³adu nerwowego.
ka krakowskiego [25] obecnoœæ ED stwier- dzono u oko³o 40% mê¿czyzn z pierwotnym daniach zaburzenie stê¿eñ hormonów p³cio- rdzeniu krêgowym: czêœæ wspó³czulna w nadciœnieniem têtniczym leczonych ambu- wych nie znajduje potwierdzenia [23,37,46].
latoryjnie. Czêstoœæ wystêpowania ED ko- Do omawianej grupy zalicza siê równie¿ diu- segmentach S2 - S4. Oœrodek ten kontrolo- relowa³a z wiekiem (r = 0,61, p<0,01), cza- retyki, g³ównie tiazydowe (mechanizm nie- wany przez wy¿sze partie centralnego sys- sem trwania nadciœnienia (r = 0,43, p<0,01), znany) oraz aldosteron, prawdopodobnie ze paleniem tytoniu (r = 0,33, p<0,01), dyslipi- wzglêdu na swoje dzia³anie antyandrogeno- we z pr¹cia oraz bierze udzia³ w formowa- demi¹ (r = 0,31, p<0,05), wartoœciami SBP niu ³uków odruchowych. G³ównym nerwem (r = 0,30, p<0,05) i liczb¹ stosowanych le- upoœledzaj¹cego erekcjê s¹ beta i alfa1-ad- czuciowym jest nerw grzbietowy pr¹cia. Dro- renolityki. Porównuj¹c terapiê karwedilolem ga odœrodkowa prowadzi przez nerwy trzew- p<0,05). W ca³ej badanej grupie stosowa- i walsartanem (inhibitor receptora angioten- syny) wykazano istotne upoœledzenie wzwo- oraz nerwy jamiste pr¹cia. Impuls nerwowy wi¹za³o siê z wy¿szym ryzykiem ED, odpo- powoduje wzrost stê¿enia tlenku azotu w wiednio RR: 1,13 i 1,21, p<0,05, a stoso- [9,43]. Grup¹ badan¹ byli tu chorzy z nadci- s¹siedztwie w³ókien miêœniowych miêœniów- wanie d³ugodzia³aj¹cego antagonisty wap- œnieniem têtniczym, którzy nie chorowali na ki têtnic œlimakowatych i ich odga³êzieñ.
nia i alfa-blokera wi¹za³o siê z mniejszym cukrzycê czy mia¿d¿ycê naczyñ. Przy wy- Substancja ta po przejœciu przez b³onê ko- ryzykiem wyst¹pienia ED, odpowiednio RR: ci¹ganiu wniosków z tego badania nale¿y mórkow¹ miêœni g³adkich aktywuje cyklazê 0,89 i 0,95, p<0,05. Po uwzglêdnieniu wie- uwzglêdniæ doniesienia o pozytywnym wp³y- guanylow¹ (GMP), czego konsekwencj¹ jest ku i rodzaju stosowanej farmakoterapii, naj- wie inhibitorów receptora angiotensyny na wzrost stê¿enia wewn¹trzkomórkowego cy- silniejszym predyktorem wyst¹pienia ED u funkcje seksualne [24]. Nale¿y te¿ pamiê- badanych mê¿czyzn z nadciœnienie têtni- taæ, ¿e czêstoœæ zg³aszania zaburzeñ wzwo- nastêpnie z odpowiedni¹ kinaz¹ bia³kow¹, czym by³o wspó³istnienie palenia tytoniu i du wzrasta wraz ze wzrostem wiedzy mê¿- co prowadzi do spadku stê¿enia Ca2+ w ko- mo¿liwoœci wyst¹pienia tego dzia³ania przestrzeni zewn¹trzkomórkowej jak i zwi¹- ubocznego, a zmniejsza siê (wed³ug niektó- zanie w reticulum endoplazmatycznym.
niowego (dysfunkcja œródb³onka) – odgry- rych autorów) jeœli beta-blokerem jest kar- waj¹ce istotn¹ rolê w patogenezie mia¿d¿y- wedilol, a jeszcze lepiej nebiwolol [9,43, Ca2+ jest g³ównym czynnikiem powoduj¹cym cy – jest jednym z najwa¿niejszych czynni- 45,51]. S¹ te¿ doniesienia o mniejszej czê- relaksacjê komórki miêœniowej, co powoduje ków determinuj¹cych wystêpowanie zabu- stoœci wystêpowania ED i zwiêkszeniu siê zwiêkszenie œwiat³a têtnic i w konsekwencji rzeñ wzwodu. Œwiadcz¹ o tym np. wyniki libido po wdro¿eniu leczenia alfa-blokerami wzwód pr¹cia. Stê¿enie cGMP zale¿y od porównania zmian œrednicy têtnicy ramie- aktywnoœci cyklazy guanylowej powoduj¹- niowej po okresowym zaciœniêciu œwiat³a cej jego wzrost oraz 5-fosfodiesterazy po- naczynia u osób zdrowych i z zaburzenia- du opiera siê g³ównie stosowaniu doustnych woduj¹cej rozpad tego zwi¹zku chemiczne- mi erekcji. Badanie przeprowadzone na gru- inhibitorów 5-fosfodiesterazy (5-PDEI). Po- stê¿enia cGMP [40]. Kolejne badania wy- suje siê PDE-1 [1]. Fosfodiesteraza ta na- kaza³y równie¿ inne oddzia³ywania sildena- le¿y do grupy izoform, do której powinowac- filu na serce: wzrost aktywnoœci wspó³czul- two inhibitorów PDE-5 jest wysokie. Bior¹c nej, spadek aktywnoœci przywspó³czulnej pod uwagê mo¿liwoœæ wyst¹pienia „zjawi- uk³adu autonomicznego, czy te¿ blokadê ka- ska podkradania” (wzrostu przep³ywu krwi na³ów potasowych, wyd³u¿aj¹c¹ w konse- przez niezmienione mia¿d¿ycowo naczynia AMP, natomiast PDE 1, 2, 5, 6 katalizuj¹ kwencji potencja³ czynnoœciowy kardiomio- cytu [42]. Mog³oby to dzia³aæ proarytmicz- wymi) w chorobie niedokrwiennej serca oraz inhibitorów PDE i roli odgrywanej przez PDE nie i obni¿aæ tolerancjê miêœnia sercowego czêste wspó³istnienie tej choroby z zaburze- w narz¹dach innych ni¿ cia³a jamiste zale- na niedokrwienie. Z drugiej strony pojawia- niami wzwodu, obawy o ewentualne dzia³a- ¿¹ dzia³ania uboczne tych leków. Aktualnie j¹ siê doniesienia o kardioprotekcyjnych w³a- nia niepo¿¹dane inhibitorów PDE-5 na prze- zarejestrowane s¹ trzy inhibitory fosfodie- œciwoœciach sildenafilu, na przyk³ad jego p³yw wieñcowy wydaj¹ siê mieæ uzasadnie- sterazy 5: sildenafil, wardenafil, tadalafil.
zdolnoœci do ograniczania strefy zawa³owej Ró¿ni¹ siê one powinowactwem do niektó- rzêcych i doœwiadczenia na ochotnikach [2, rych PDE, a co za tym idzie do poszczegól- nicznych, ¿e wp³yw inhibitorów PDE-5 na 15,16,48] nie wykaza³y znamiennego spad- nych narz¹dów. Specyficznoœæ okreœla ku przep³ywu wieñcowego po podaniu inhi- wspó³czynnik IC50, czyli stê¿enie leku ko- ki, jak równie¿ nie stwierdzono, wystêpowa- bitora fosfodiesterazy-5, zarówno w zdro- nia czêstoskurczu torsade de pointes zwi¹- wych jak i w zmienionych mia¿d¿ycowo na- danej fosfodiesterazy. Istot¹ oceny leku jest zanego z t¹ grup¹ leków. Wyj¹tek stanowi czyniach wieñcowych. Nie obserwowano te¿ wardenafil, który w jednym z badañ wyd³u- wzrostu czêstoœci objawów d³awicowych, PDE-5, której inhibicjê lek ma na celu, a ¿a³ odcinek QT o 6-9 milisekund, co czyni go niewskazanym u chorych stosuj¹cych an- obiektywnych parametrów niedokrwienia.
których blokowanie mo¿e wywo³aæ skutki tyarytmiki z grupy 1A (prokainamid) i 3 (so- uboczne. Wszystkie trzy leki wykazuj¹ po- talol, amiodaron) oraz u chorych ze zdiagno- wieñcowej, a tak¿e niewielkie zmniejszenie nad 1000 krotnie mniejsz¹ swoistoœæ do wystêpuj¹cych w ró¿nych narz¹dach izo- chorych z chorob¹ niedokrwienn¹ serca. W form PDE 2-4 i 7-10 ni¿ do PDE-5. Sildena- badaniach klinicznych dotycz¹cych terapii fil wykazuje 80-ciokrotnie mniejsz¹ predy- lekcjê do PDE-1 lokalizuj¹cej siê w miê- niach wp³ywu sildenafilu na serce z opera- œniach g³adkich naczyñ, kardiomiocytach i cyjnie zwê¿on¹ aort¹ [47]. Inhibitor PDE-5 œmiertelnoœci ca³kowitej. Nie zaobserwowa- mózgu oraz tylko 9,7 razy mniejsz¹ specy- nie tylko w znacznym stopniu hamowa³ re- no równie¿ zjawiska podkradania w zakre- ficznoœæ do wystêpuj¹cej w siatkówce PDE- modeling i przerost miêœnia sercowego, ale sie naczyñ wieñcowych u chorych ze sta- 6 ni¿ do PDE-5. Z kolei wardenafil wykazu- je oko³o 500 razy mniejsz¹ specyficznoœæ Interesuj¹cy jest wp³yw inhibitora PDE- do PDE-1 ni¿ do PDE-5 i tylko 4,3 krotnie remodelingu i w³óknienia miêœnia do pozio- 5 na naczynia krwionoœne cechuj¹ce siê mu wyjœciowego, powoduj¹c równoczeœnie dysfunkcj¹ œródb³onka (czyli ze zmniejszo- inaczej prezentuje siê w tym zestawieniu istotn¹ poprawê jego funkcji. Autorzy bada- tadalafil, bêd¹c wprawdzie a¿ prawie 4,5 nia t³umacz¹ uzyskane wyniki zjawiskiem tak acetylocholiny, bêd¹cej w warunkach fizjo- tysi¹ca razy mniej specyficznym w stosun- zwanej „regulacji w dó³”. Nale¿y jednak zwró- ku do PDE- 1 ni¿ do izoformy 5 i 188 razy ciæ uwagê na krótki czas trwania poszcze- mniej „chêtny” do ³¹czenia siê z siatkówko- gólnych eksperymentów. Na przyk³ad okres funkcja œródb³onka) wywo³uje skurcz. T³u- w¹ PDE-6 ni¿ z PDE-5 naczyñ cia³ jami- wytwarzania przerostu miêœniówki serca maczy siê to przewag¹ pobudzenia recep- stych, za to wykazuje on tylko 5,5 krotnie (poddawanej nastêpnie dzia³aniu sildenafi- mniejsz¹ swoistoœæ do ³¹czenia siê z PDE- lu) wynosi³ tylko tydzieñ, podczas gdy w rze- wydzieleniem tlenku azotu. Oba te procesy 11 ni¿ z PDE 5. PDE-11 wystêpuje w miê- czywistoœci zmiany te powstaj¹ wolniej, co s¹ wywo³ywane przez acetylocholinê, jed- œniach szkieletowych, sercu i podobnie jak mo¿e mieæ wp³yw na ich odwracalnoœæ.
nak¿e ich równowaga zostaje zachwiana.
Inhibitor PDE-5, zwiêkszaj¹c odpowiedŸ ochotnikach badania, z u¿yciem podwójnie komórki miêœniowej na tlenek azotu, czê- G³ówne dzia³ania niepo¿¹dane stosowa- œlepej próby wynika, ¿e sildenafil zreduko- œciowo kompensuje upoœledzone wydziela- nia inhibitorów PDE-5 wynikaj¹ z dzia³ania wa³ wywo³any dobutamin¹ wzrost si³y skur- nie tego zwi¹zku, powoduj¹c rozkurcz na- na: miêœniówkê g³adk¹ naczyñ krwiono- czowej, frakcji wyrzutowej i objêtoœci koñ- œnych, miêsieñ sercowy i siatkówkê w przy- padku sildenafilu i wardenafilu, natomiast ± 34%, 66 ± 64% i 56 ± 63% w stosunku do w przypadku tadalafilu na miêœnie szkiele- W miêœniówce naczyñ p³ucnych wystê- towe oraz podobnie na serce i miêœniówkê puje PDE-1, 3, 4 i 5. Teoretycznie mo¿na by spodziewaæ siê znacznego wp³ywu inhibi- torów PDE-5 na ciœnienie i wielkoœæ prze- w miêœniówce g³adkiej naczyñ ró¿nych na- p³ywu w kr¹¿eniu p³ucnym. Znalaz³o to po- rz¹dów, po podaniu inhibitora 5-fosfodieste- razy obserwuje siê tylko nieznaczny, nieza- cych wykaza³y wp³yw sildenafilu na miêsieñ le¿ny od dawki spadek skurczowego i roz- zarówno zdrowych jak i ze zdiagnozowanym sercowy, jak na przyk³ad obni¿enie progu kurczowego ciœnienia têtniczego krwi. Naj- nadciœnieniem p³ucnym [52]. W warunkach arytmii, wzrost kurczliwoœci, a co za tym wiêksze œrednie spadki ciœnienia nie prze- fizjologicznych lokalny wzrost stê¿enia CO2 idzie zu¿ycie tlenu przez miêsieñ. Efekty te powoduje lokalny skurcz kapilarnych naczyñ mmHg dla rozkurczowego ciœnienia têtnicze- p³ucnych, co zapewnia prawid³owy stosunek go, a wzrost czêstoœci akcji serca by³ nie- wentylacji do przep³ywu krwi. Przep³yw krwi istotny statystycznie. Efekt ten jest zbli¿ony zmniejsza siê w tych pêcherzykach, w któ- u pacjentów zdrowych i choruj¹cych na nad- rych stê¿enie CO jest wiêksze. W bada- izoformy fosfodiesterazy (znajduj¹cej siê w ciœnienie i nie zale¿y od rodzaju inhibitora miêœniówce g³adkiej, kardiomiocytach, cie- reaktywnoœæ naczyñ p³ucnych na niedotle- le jamistym i p³ytkach). Niektórzy badacze nienie po wziewnym podaniu sildenafilu [42, modeli zwierzêcych nie znajduj¹ jednak po- 52,50]. Efekt ten nasila siê po jednoczesnym podaniu tlenku azotu. Rozbie¿ne s¹ nato- wykazano obecnoœæ izoform PDE 1-5, z tym, cAMP dzia³aniem rosn¹cego równoczeœnie ¿e g³ówn¹ rolê w rozk³adzie cGMP przypi- cja-przep³yw. W wiêkszoœci przypadków Grupy ryzyka kardiologicznego, zwi¹zanego z aktywnoœci¹ seksualn¹ i leczeniem zaburzeñ wzwodu [wg 19].
Risk groups according to sexual activity and erectile dysfunction treatment.
dania przep³yw kapilarny uleg³ ponad czte- kiem jest jego niepowik³any przebieg oraz dze tych dwóch parametrów, s¹ jednak ob- rokrotnemu wzrostowi. U szeœciu pacjentów rozpoczêcie terapii po 6 - 8 tygodniach od serwacje, w których rozkurcz naczyñ spo- stwierdzono równie¿ zmniejszenie przewle- wyst¹pienia incydentu. Wykonana 4 - 6 ty- k³ych owrzodzeñ palców. Autorzy cytowa- godni po niepowik³anym zawale serca pró- nego badania upatruj¹ skutecznoœæ silde- ba wysi³kowa, która jest ujemna klinicznie i na korzyœæ przep³ywu [11,22,42]. W prakty- nafilu w zespole Raynaud'a nie tylko w jego elektrokardiograficznie przy obci¹¿eniu co ce oznacza to wzrost przep³ywu krwi przez w³aœciwoœciach wazodylatacyjnych, ale tak- gorzej utlenowane rejony p³uc, a w konse- ¿e w hamowaniu agregacji p³ytek i zwiêk- kwencji s³absze œrednie utlenowanie krwi rozpocz¹æ leczenie inhibitorami PDE-5.
opuszczaj¹cej p³uca. Jest to zjawisko tzw.
Wskazane jest tak¿e wykonanie próby wy- czynnoœciowego przecieku prawo-lewego.
filu w leczeniu zespo³u Raynaud, zwrócono si³kowej, nawet u bezobjawowych chorych, uwagê na fakt, ¿e dawka leku podawana w u których istnieje wy¿sze ryzyko wyst¹pie- dwójnie œlep¹ prób¹, prowadzonych na kil- powy¿szym badaniu przekracza dawkê sto- nia choroby wieñcowej, celem oceny zagro- ¿enia powodowanego przez aktywnoœæ sek- œnieniem p³ucnym o ró¿nej etiologii wyka- zano istotn¹ poprawê tolerancji wysi³ku, a takiej dawki w praktyce klinicznej mo¿e nasi- laæ dzia³ania niepo¿¹dane [10,31].
ceton, to grupa tzw. umiarkowanego lub nie- œredniego ciœnienia w têtnicy p³ucnej, wzrost zdefiniowanego ryzyka. Zalicza siê do niej indeksu sercowego czy spadek oporu p³uc- chorych maj¹cych 3 lub wiêcej czynników nego) w czasie leczenia sildenafilem [17,36, 17]. W 2005 roku sildenafil uzyska³ wska- stabiln¹ dusznicê bolesn¹, niewydolnoœæ zanie do leczenia nadciœnienia p³ucnego chorych z chorobami uk³adu sercowo-naczy- niewydolnoœæ serca z frakcj¹ wyrzutow¹ niowego nale¿y w³aœciwie oceniæ ryzyko ta- poni¿ej 40%. Równie¿ pacjentów z przeby- kiego leczenia. Aktualnie w³aœciw¹ ocenê tym 2-6 tygodni wczeœniej zawa³em miêœnia ryzyka umo¿liwia algorytm zawarty w tzw.
Princeton Consensus [28]. Pacjentów dzieli mia¿d¿ycy, jak udar mózgu, przemijaj¹ce dowych, bolesnych skurczów naczyñ powo- siê tutaj na trzy grupy w zale¿noœci od stop- duj¹cych niedokrwienie palców trwaj¹cych nia nasilenia objawów chorób uk³adu kr¹- têtnic obwodowych kwalifikujemy do tej gru- krócej ni¿ 30 minut. Napady s¹ wywo³ywa- ¿enia. Grupy te odzwierciedlaj¹ ryzyko le- py. Chorych tych nale¿y skierowaæ na spe- ne przez nisk¹ temperaturê lub napiêcie cjalistyczne badania jak próba wysi³kowa czy emocjonalne. Choroba ujawnia siê dwa razy czêœciej u p³ci ¿eñskiej i objawia siê sinic¹, Do grupy niskiego ryzyka, dla której ak- zbledniêciem i zaczerwienieniem skóry r¹k.
tywnoœæ seksualna jak i terapia zaburzeñ W podwójnie œlepej próbie, obejmuj¹cej tów wysokiego ryzyka nale¿y niezw³ocznie skierowaæ do kardiologa celem konsultacji.
wyj¹tkiem wieku), u których je¿eli wystêpu- dawce 2 x 50 mg versus placebo przez czte- je nadciœnienie powinno byæ wyrównane, a seksualna oraz, co siê z tym wi¹¿e, ewen- ry tygodnie. Uzyskano istotne zmniejszenie d³awica piersiowa stabilna. S¹ to chorzy tualne leczenie farmakologiczne zaburzeñ zarówno czêstoœci jak i d³ugoœci napadów bezobjawowi, z niewydolnoœci¹ serca w kla- wzwodu. Do grupy tej kwalifikuj¹ siê chorzy sie NYHA I, ewentualnie po przebytej sku- na niestabiln¹ lub oporn¹ na leczenie cho- dolegliwoœci ocenianych przy pomocy kwe- tecznej rewaskularyzacji czy te¿ z ³agodn¹ rob¹ niedokrwienn¹ serca, niekontrolowa- wad¹ zastawkow¹. Przebyty zawa³ serca nie ne nadciœnienie têtnicze, niewydolnoœæ ser- Score). U leczonych aktywnie na koñcu ba- wyklucza terapii zaburzeñ wzwodu. Warun- ca w klasie III/IV NYHA, ze œwie¿ym zawa- ³em serca (< 2 tyg.), a tak¿e cierpi¹cy na rów i tadalafilu jedynie tamsulosyna w daw- groŸne zaburzenia rytmu serca, kardiomio- patiê (zw³aszcza przerostowa) i umiarkowa- spadków ciœnienia têtniczego krwi. W przy- przez chorego donorów tlenku azotu (nitra- n¹ lub ciê¿k¹ wadê zastawkowa (g³ównie tów) pod jak¹kolwiek postaci¹ jest przeciw- dalafilem spadki ciœnienia skurczowego po- ni¿ej 85 mmHg wyst¹pi³y u ok. 1 badanych, a u co 16-go po zastosowaniu placebo [26, Warty podkreœlenia jest wp³yw inhibito- Ze wzglêdu na to, ¿e (w zale¿noœci od rów PDE-5 na uk³ad krzepniêcia wynikaj¹- grupy wiekowej) 5 do 8 na dziesiêciu cho- Jak ju¿ wspomniano sildenafil jest aktu- cy z obecnoœci na p³ytkach PDE-3, a przede rych z zaburzeniami wzwodu jest objêtych alnie jedynym inhibitorem PDE-5 dopuszczo- wszystkim PDE-5. Efekt ten wyra¿a siê nie- sta³ym leczeniem z powodu choroby niedo- nym do stosowania razem z a1-blokerami.
krwiennej serca i innych chorób uk³adu ser- Zalecane s¹ œrodki ostro¿noœci polegaj¹ce cowo-naczyniowego nale¿y zwróciæ szcze- czasu krzepniêcia. Mimo, ¿e zgodnie z prze- góln¹ uwagê na interakcje inhibitorów PDE- przyjêciem a1-blokera, a sildenafilu w daw- widywaniami dzia³anie to nasila siê po przy- 5 ze stosowanymi lekami. Bêd¹ to przede ce 50 i 100 mg. Dla dawki sildenafilu 25 mg jêciu donorów NO, u ludzi zdrowych jest ono wszystkim blokery receptora alfa i beta, blo- nie jest konieczne zachowanie odstêpu cza- niewielkie [4,7,42]. Natomiast u pacjentów kery kana³u wapniowego, inne leki obni¿a- z chorobami uk³adu kr¹¿enia, leczonych le- j¹ce ciœnienie krwi, statyny i nitraty bêd¹ce badañ, w których nie zauwa¿ono znamien- kami zmniejszaj¹cymi agregacjê p³ytek, ich nych spadków ciœnienia têtniczego u chorych interakcja z inhibitorami PDE-5 w aspekcie przewlekle stosuj¹cych inhibitory receptora wp³ywu na uk³ad krzepniêcia krwi jest za- blokerami receptora angiotensyny, blokera- alfa1 po przyjêciu sildenafilu. Jedynym wy- gadnieniem wymagaj¹cym dalszych badañ.
mi kana³u wapniowego, inhibitorami konwer- j¹tkiem jest tu dwóch chorych (z grupy 20- tazy angiotensyny, statynami czy diuretyka- stu), u których ujawni³ siê objawowy spadek terakcje omawianej grupy leków z cz¹stecz- ciœnienia têtniczego po jednoczesnym przy- kami wp³ywaj¹cymi na cytochrom P450, bê- jêciu 4 mg doksazosyny i 50 mg sildenafilu d¹cy g³ówn¹ drog¹ metabolizmu inhibitorów ciœnienia têtniczego po podaniu inhibitora 5 [26,44]. Nale¿y równoczeœnie zauwa¿yæ, ¿e PDE (zarówno sildenafilu, wardenafilu jak i korzystny dla sildenafilu wynik móg³ wp³yn¹æ tylko stosowane w farmakoterapii klinicznej, tadalafilu). Obserwowane zmiany ciœnienia fakt, ¿e w przypadku badañ nad interakcj¹ ale równie¿ zawarte w ¿ywnoœci, mog¹ têtniczego krwi to obni¿enie o nie wiêcej ni¿ sildenafilu inaczej ni¿ pozosta³ych inhibito- wp³ywaæ na ten cytochrom. Zmieniaj¹c czas 5-8 mmHg w porównaniu z pacjentami, któ- rów PDE-5 grup¹ badan¹ byli chorzy prze- po³owicznego rozpadu inhibitorów PDE-5, rzy przyjêli placebo, nawet u chorych leczo- wlekle stosuj¹cy a1-blokery. Ta obserwacja a co za tym idzie zwiêkszaj¹c ich stê¿enie nych skojarzon¹ terapi¹. Nie obserwowano zdaje siê mieæ potwierdzenie we wspomnia- w osoczu i si³ê dzia³ania, substancje te równie¿ u chorych leczonych inhibitorami nych powy¿ej doniesieniach o badaniach nad musz¹ byæ brane pod uwagê w czasie le- PDE-5 i ró¿nymi lekami przeciwnadciœnie- czenia pacjenta. Podobny wp³yw na dzia³a- nie inhibitorów PDE-5 mo¿e mieæ niewydol- dzia³añ niepo¿¹danych (utraty przytomno- niekorzystne interakcje z inhibitorami PDE- noœæ w¹troby czy nerek, które wp³ywaj¹ na œci, zawroty g³owy, zaburzenia widzenia, 5 s¹ nitraty, bêd¹ce donorami tlenku azotu.
czas ich biologicznego pó³trwania w orga- Interakcja wynika z mechanizmu dzia³ania go czy uk³adu oddechowego), z wyj¹tkiem leków obu grup. Rozkurcz miêœniówki g³ad- zaczerwienienia skóry i uderzeñ gor¹ca kiej naczyñ wywo³ywany jest poœrednio przez inhibitory 5-fosfodiesterazy mog¹ byæ bez- czêstszych u mê¿czyzn leczonych aktywnie [26]. Wed³ug aktualnego stanu wiedzy nie cGMP. Z kolei stê¿enie tej substancji jest bami uk³adu kr¹¿enia przy przestrzeganiu ma przeciwwskazañ do ³¹czenia inhibitorów wynikiem równowagi miêdzy rozk³adaj¹c¹ j¹ 5 PDE z lekami przeciwnadciœnieniowymi ze esteraz¹, blokowan¹ przez inhibitory PDE-5 ton. Niektóre z nich, jak sildenafil znalaz³y wszystkich klas terapeutycznych, zarówno a cyklaz¹ guanylow¹ aktywowan¹ przez NO, swoje trwa³e miejsce w terapii chorób uk³a- w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym.
du kr¹¿enia, zw³aszcza nadciœnienia p³uc- dzia³anie leków z obu grup powoduje z jed- nej strony wzrost „produkcji” cGMP dziêki mi blokuj¹cymi receptor alfa1 jest sildena- fil. Jak wiadomo alfa-blokery s¹ lekami u¿y- zmniejszenie jego rozk³adu przez hamowa- 1. Ahn H.S., Crim W., Pitts B. et al.: Calcium- wanymi bardzo czêsto w farmakoterapii gru- nie fosfodiesterazy. Prowadzi to do gwa³tow- calmodulin-stimulated and cyclic-GMP-specific czolaka stercza, a tak¿e w leczeniu nadci- phospho-diesterases: tissue distribution, drug sen- nego wzrostu stê¿enia cGMP, nasilonej re- sitivity, and regulation of cyclic GMP levels. Adv. Sec- œnienia têtniczego. Skojarzone leczenie laksacji miêœniówki g³adkiej naczyñ, a w kon- ond Messenger Phosphoprotein Res. 1992, 25, 271.
wardenafilem i a1-inhibitorem stosowano w sekwencji do trudnych do opanowania spad- 2. Arruda-Olson A. M., Mahoney D. W., Nehra A. et al.: Cardiovascular effects of sildenafil during exer- dzi [26,31]. Badano interakcjê terazosyny lub cise in men with known or probable coronary artery ciem inhibitora PDE-5 i nitratu za¿ywanego disease: a randomized crossover trial. JAMA 2002, przewlekle powinien wynosiæ nie mniej ni¿ 3. Auerbach S., Gittelman M., Mazzu A. et al.: czeœnie oraz w 6-cio godzinnych odstêpach.
24 godziny, je¿eli lekiem jest sildenafil lub Coadministered vardenafil (for erectile dysfunction) Co najmniej w kilkunastu procentach przy- wardenafil i nie mniej ni¿ 48 godzin w przy- and tamsulosin do not induce hypotension in pa- padków stwierdzano powtarzaj¹ce siê spad- padku tadalafilu [6,8,26,41]. Nie ma tu zna- tients with benign prostatic hypertrophy. Am. J. Hy- ki ciœnienia skurczowego poni¿ej 85 mmHg czenia, z której grupy lek przyjmowany jest w pierwszej kolejnoœci. Odstêp czasowy obo- 4. Berkels R., Klotz T., Sticht G. et al.: Modulation of human platelet aggregation by the phosphodieste- go wardenafilem i alfa-blokerem. Zgodnie z wi¹zuje równie¿ w sytuacji koniecznoœci po- rase type 5 inhibitor sildenafil. J. Cardiovasc.
przewidywaniami, bardziej specyficzna tam- dania nitratu z powodu wyst¹pienia bólu ste- sulosyna dawa³a mniejsz¹ czêstoœæ krytycz- nokardialnego u osób, które za¿y³y inhibitor 5. Borlaug B.A., Melenovsky V., Marhin T. et al.: fosfodiesterazy 5. W takiej sytuacji nale¿y Sildenafil inhibits beta-adrenergic stimulated cardiac mniej specyficznej terazosyny. Pamiêtaæ zastosowaæ wszystkie, niezbêdne œrodki far- contractility in humans. Circulation 2005, 112, 2642.
nale¿y, ¿e badania te przeprowadzono na 6. Cheitlin M.D., Hutter A.M.J.R., Brindis R.G. et al.: makologiczne (fibrynolityczne, przeciwza- osobach zdrowych. Z niektórych doniesieñ krzepowe, ACE-inhibitor, beta-bloker, tlen), sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular dis- wynika jednak, ¿e u pacjentów przewlekle leczenie szpitalne, a w razie wskazañ lecze- ease. American College of Cardiology/American za¿ywaj¹cych blokery receptora alfa interak- nie inwazyjne. Z poda¿¹ donorów tlenku azo- Heart Association. J. Am. Coll. Cardiol. 1999, 33, cje z wardenafilem zdarzaj¹ siê znacznie tu (nitratów) nale¿y jednak wstrzymaæ siê przez odpowiedni dla danego leku (inhibito- 7. Cheitlin M.D., Hutter A.M., Brindis R.G. et al.: ACC/ AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease. J.
tence and aging: clinical and hormonal factors. J. Am.
long term administration of digoxin on plasma an- drogens and sexual dysfunction. J. Sex. Mar. Ther.
8. Emmick J.T., Stuewe S.R., Mitchell M.: Overview 22. Kleinsasser A., Loeckinger A., Hoermann C. et of the cardiovascular effects of tadalafil. Eur. Heart al.: Sildenafil modulates hemodynamics and pulmo- 38. NIH Consensus Conference on Impotence. NIH Con- nary gas exchange. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
sensus Development Panel on Impotence. JAMA 9. Fogari R., Zoppi A., Poletti L. et al.: Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or 23. Kley H.K., Muller A., Peerenboom H., Kruskemper 39. Ockaili R., Salloum F., Hawkins J. et al.: Sildenafil carvedilol, a crossover study. Am. J. Hypertens. 2001, H.: Digoxin does not alter plasma steroid level in (Viagra) induces powerful cardioprotective effect via healthy men. Clin. Pharmacol. Ther. 1982, 32, 12.
opening of mitochondrial K(ATP) channels in rabbits.
10. Fries R., Shariat K., von Wilmowsky H., Böhm 24. Klocek M., Kawecka-Jaszcz K.: Walsartan - M.: Sildenafil in the treatment of Raynaud's phenom- skutecznoœæ przeciwnadciœnieniowa, tolerancja i 40. Phillips B.G., Kato M., Pesek C. A. et al.: Sympa- enon resistant to vasodilatory therapy. Circulation wp³yw na jakoœæ ¿ycia. Nadciœnienie Têtnicze 2005, thetic activation by sildenafil. Circulation 2000, 102, 11. Ghofrani H., Wiedemann R., Rose F. et al.: 25. Klocek M., Rajzer M., Kawecka-Jaszcz K.: 41. Product monograph for Levitra (vardenafil HCL).
Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmo- Wystêpowanie zaburzeñ wzwodu u mê¿czyzn z Bayer Health Care, GlaxoSmithKline, 2003.
nary hypertension: a randomised controlled trial.
pierwotnym nadciœnieniem têtniczym. Nadciœnienie 42. Reffelmann T., Kloner R.A.: Therapeutic Potential of Phosphodiesterase 5 Inhibition for Cardiovascu- 12. Gresser U., Gleiter O.H.: Erectile dysfunction: com- 26. Kloner R.A.: Cardiovascular Effects of the 3 phos- lar Disease. Circulation 2003, 108, 239.
parison of efficacy and side effects of the PDE5 in- phodiesterase-5 inhibitors approved for the treatment 43. Schwarz E.R., Rastogi S., Kapur V. et al.: Erectile hibitors sildenafil, vardenafil and tadalafil. Eur. J. Med.
of erectile dysfunction Circulation 2004, 110, 3149.
dysfunction in heart failure patients. J. Am. Coll.
27. Kloner R.A., Jackson G., Emmick J.T. et al.: Inter- 13. Grimm H.R., Grandits G.A., Svendsen K., TOMHS action between the phosphodiesterase 5 inhibitor, 44. Sildenafil prescribing information. New York, NY: Research Group.: Incidence and disappearance of tadalafil, and the two alpha-blockers doxazosin and erectile problems in men treated with for stage I hy- tamsulosin in healthy normotensive men. J. Urol.
45. Silvestri A., Galleta P., Cerquetani E. et al.: Report pertension: the Treatment of Mild Hypertension Study of erectile dysfunction after therapy with beta blockers (TOMHS). Eur. Urol. 1996, 30 Suppl 2, 26.
28. Kostis J.B., Jackson G., Rosen R.: Sexual dys- is related to patient knowledge of the side effects 14. Gupta S., Salimpour P., Saenz de Tejada I. et al.: function and cardiac risk (the Second Princeton Con- and is reversed by placebo. Eur. Heart J. 2003, 24, A possible mechanism for alteration of human erec- sensus Conference). Am. J. Cardiol. 2005, 96.
tile function by digoxin: inhibition of corpus caverno- 29. LevitraÒ (vardenafil HCL) (Bayer Health Care, 46. Stoffer S.S., Hynes K.M., Jiang N.S., Ryan R.J.: sum sodium/potassium adenosine triphosphate ac- GlaxoSmithKline). Prescribing information, 2005.
Digoxin and abnormal serum hormone levels. JAMA 30. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T. L. et al.: Para- 15. Halcox J.P.J., Nour K.R.A., Zalos G. et al.: The doxical vasoconstriction induced by acetylcholine in 47. Takimoto E., Champion H.C., Li M. et al.: Chronic effect of sildenafil on human vascular function, plate- atherosclerotic coronary arteries. N. Engl. J. Med.
inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5A pre- let activation, and myocardial ischemia. J. Am. Coll.
vents and reverses cardiac hypertrophy. Nat. Med.
31. Mittleman M.A., MacClure M., Glasser D.B.: Evalu- 16. Herrmann H.C., Chang G., Klugherz B. et al.: ation of acute risk for myocardial infarction in men 48. Traverse J.H., Chen Y.J., Du R. et al.: Cyclic nucle- Hemodynamic effects of sildenafil in men with se- treated with sildenafil citrate. Am. J. Cardiol. 2005, otide phosphodiesterase type 5 activity limits blood vere coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2000, flow to hypoperfused myocardium during exercise.
32. Mahler F., Baumgartner I.: More potential for 17. Humpl T., Reyes J.T., Holtby H. et al.: Beneficial sildenafil than potency. Circulation 2005, 112, 2894.
49. Wallis R.M., Corbin J.D., Francis S.H. et al.: Tis- effect of oral sildenafil therapy on childhood pulmo- 33. Montrosi F., Briganti I., Salonia A. et al.: Erectile sue distribution of phosphodiesterase families and nary arterial hypertension: twelve-month clinical trial dysfunction prevalence, time of onset and associa- the effect of sildenafil on tissue cyclic nucleotides, of a single-drug, open-label, pilot study. Circulation tion with risk factors in 300 consecutive patient with platelet function, and the contractile responses of acute chest pain and angiographically documented trabeculae carneae and aortic rings in vitro. Am. J.
18. Jackson G., Gillies H., Osterloh I.: Past, present coronary artery disease. Eur . Urol. 2003, 44, 360.
and future: a 7-year update of Viagra (sildenafil 34. Muirhead G.J., Wilner K., Colburn W. et al.: The 50. Wilkens H., Guth A., König J. et al.: Effect of in- citrate). Int. J. Clin. Pract. 2005, 59, 680.
effects of age and renal and hepatic impairment on haled iloprost plus oral sildenafil in patients with pri- 19. Jackson G., Rosen R.C., Kloner R.A. et al.: The the pharmacokinetics of sildenafil. Br. J. Clin.
mary pulmonary hypertension. Circulation 2001, 104, Second Princeton Consensus on sexual dysfunction Pharmacol. 2002, 53, (Suppl. 1), 21S.
and cardiac risk: new guidelines for sexual medicine.
35. Nabel E. G., Ganz P., Gordon J. B. et al.: Dilation of 51. Yamamoto S., Kawashima T., Kunitake T. et al.: normal and constriction of atherosclerotic coronary The effects of replacing dihydropyridine calcium- 20. Kaiser D.R., Billups K., Mason C. et al.: Impaired arteries caused by cold pressor test. Circulation 1988, channel blockers with angiotensin II receptor blocker brachial artery endothelium-dependent and -inde- on the quality of life in hypertensive patients. Blood pendent vasodilatation in men with erectile dysfunc- 36. Galie N., Ghofrani H. A., Torbicki A. et al.: Sildenafil tion and no other clinical cardiovascular disease. J.
citrate therapy for pulmonary arterial hypertension.
52. Zhao L., Mason N. A., Morrell N. W. et al.: Sildenafil inhibits hypoxia induced pulmonary hypertension.
21. Kaiser F.E., Viosca S.P., Morley J.E. et al.: Impo- 37. Neri A., Zukerman Z., Aygen M. et al.: The effect of

Source: http://www.wple.net/plek/numery_2009/numer-4-2009/192-197.pdf