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Artículo Original
Ateroesclerosis y Diabetes. Una revisión
Luego de una breve revisión de los factores metabó- After a brief revision of metabolic, haemodynamic and licos, hemodinámicos y endoteliales que favorecen la endothelial factors which contribute to the formation formación de la placa aterosclerótica en la diabetes, of the atheromatous plaque in diabetic people, actions se consideran las acciones promovidas por integrinas, derived from integrins, osteopontins and other molecules osteopontinas, etc. sobre fibroblastos y matriz extrace- on fibroblasts and extracellular matrix are considered. lular, enfocándose especialmente el papel de las meta- Influence of matrix metalloproteinases on plaque loproteinasas en la determinación de la inestabilidad instability are reviewed as well as characteristics of de la placa y las características de la placa una vez ruptured plaques. Preventive and therapeutic possibilities are thereafter described, such as immunomodulation by A continuación se hace una revisión de las posibilidades modifying immune responses to elements involved in preventivas y terapéuticas que pueden aportar diversos plaque rupture in diabetics, or inhibition of expression enfoques: uno de ellos sería actuar sobre la inmunomodu- of metalloproteinases by cathechine analogues. lación mediante modificaciones de la respuesta inmune a Another possible intervention consists of antagonists elementos responsables de la inestabilidad de la placa en of migration and proliferation of smooth muscle cells diabéticos; otra modalidad está constituida por diversas (wide spectrum metalloproteinases inhibitors, genic acciones que inhiben la expresión de las metaloprotei- therapy, hydroxamate-based peptide mimetics and nasas (principales responsables de la ruptura de placa), tetracycline derivatives). Statins and ezetimibe as well tales como el empleo de análogos de catequinas. Otro as calcium antagonists or raloxifene are nowadays enfoque terapéutico y preventivo lo constituye la inhibi- being studied. The ILLUSTRATE trial is now studying the ción de la formación de neoíntima mediante el bloqueo possible beneficial effect of cholesterol ester transfer de la migración y proliferación de células musculares protein inhibition. AGI 1067, a probucol derivate is lisas, tal como la aplicación de inhibidores de metalo- studied in the ARISE trial. Recent phase II and III studies proteinasas de amplio espectro, la terapéutica génica, have demonstrated excellent results with blockers el empleo de péptido-miméticos basados en hidroxa- of the complement system and also with anaflatoxin mato y también el empleo de derivados de tetraciclinas. receptor blockers. Dietary flavonoid and non flavonoid También se está estudiando el empleo de fármacos hipo- polyphenols (in soy beans, linen seeds and malbec and lipemiantes tales como estatinas y ezetimiba o bien de cabernet grapes) have also inhibitory effects and may calcioantagonistas y por fin, el uso del raloxifeno. Existen actualmente en estudio nuevas alternativas terapéuticas: inhibición de la CETP (cholesterol ester transfer protein) (Estudio ILLUSTRATE) y el AGI 1067, que es un análogo del probucol (Estudio ARISE). Estudios recientes (fases II Após de uma breve revisão dos fatores metabólicos, y III) han mostrado excelentes resultados con bloqueado- hemodinâmicos e endoteliais que favorecem a formação res del sistema del complemento y de receptores de la da placa aterosclerótica na diabetes, consideram-se as anaflatoxina. Por fin, existen buenas expectativas con el ações promovidas por integrinas, osteopontinas, etc. empleo de inhibidores dietarios: polifenoles flavonoides sobre fibroblastos e matriz extracelular, focalizando- y no flavonoides, presentes en diversos alimentos, tales se especialmente no papel das metaloproteinasas como las uvas cabernet y malbec, en derivados de soja na determinação da instabilidade da placa e das características da placa uma vez produzida sua ruptura.
Trabajo recibido el 23/02/07 y aceptado el 23/3/07 Dirección Postal: Prof. Dr. Pedro Tesone. Profesor Consulto Adjunto de Nutrición, Facultad de Medicina, U.B.A. - Director, Carrera
de Médicos Especialistas Universitarios en Nutrición, U.C.A. E-mail: [email protected]
A seguir se apresenta uma revisão das possibilidades Mecanismos de resistencia a la insulina rela-
preventivas e terapêuticas que podem aportar cionados con el tejido adiposo visceral
diversos enfoques: um deles poderia ser atuar sobre a immunomodulação por meio de modificações Ácidos grasos libres y sus metabolitos citokinas (Ej. da resposta immune a elementos responsáveis TNF-␣).
da instabilidade da placa em diabéticos; outra Estos factores pueden activar ciertos componentes modalidade está constituida por diversas ações que de la vía metabólica de la inflamación, como el factor inibem a expressão das metaloproteinasas (principais responsáveis da ruptura da placa), tais como o emprego Hay entonces inhibición de la señalización insulínica con de análogos de catequinas. Outro enfoque terapêutico la consiguiente resistencia a la insulina. e preventivo constitui-o a inibição da formação La disminución de la adiponectina es otro factor de de neoíntima mediante o bloqueio da migração e resistencia a la insulina. proliferação de células musculares lisas, tal como a La adiponectina (Acrp30), es una hormona segregada aplicação de inibidores de metaloproteinasas de amplo por los adipocitos: está disminuida en la obesidad, la espectro, a terapêutica gênica, o emprego de peptídeo- resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.
miméticos baseados no hidroxamato e também no Su administración a animales de experimentación ha emprego de derivados das tetraciclinas. Também disminuido la orexia, el sobrepeso, la hiperglucemia y la estuda-se o emprego de fármacos hipolipemiantes tais como estatinas e ezetimiba ou bem de antagonistas Su efecto sensibilizador de insulina parece estar media- do cálcio e por fim, o uso do raloxifeno. Atualmente do por un aumento en la oxidación de los ácidos grasos existem em estudo novas alternativas terapêuticas: inibição de CETP (cholesterol ester transfer protein) Se han descrito dos tipos de receptores: AdipoR1 en (Estudo ILLUSTRATE) e o AGI 1067, que é um análogo do probucol (Estudo ARISE). Estudos recentes (fases En la homeostasis glucídica alterada (diabetes, into- II e III) têm demonstrado ótimos resultados com lerancia a la glucosa), la hiperglucemia estimula la bloqueadores do sistema do complemento e receptores respuesta a la angiotensina II, lo que provoca estimula- da anaflatoxina. Por fim, existem boas expectativas ción de fibroblastos y matriz extracelular (fibronectina, com o emprego de inibidores dietarios: polifenóis laminina, osteopontina, integrinas, selectinas) PAI-1 y flavonóides e não-flavonóides, presentes em diversos proliferación y migración de células musculares lisas.(4) alimentos, tais como as uvas Cabernet e Malbec, em derivados de soja e em sementes de linho. Efectos aterogénicos de los productos finales
de glucosilación avanzada (AGES)
Introducción

Los AGES poseen una fuerte actividad aterogénica,
Hace ya muchos años que se viene estudiando la rela- algunos de cuyos mecanismos principales se describen ción entre procesos proinflamatorios y complicaciones macroangiopáticas de la diabetes. Nuestro grupo ha La tabla 4 describe sucintamente los pasos en la evolución publicado varios trabajos que han apoyado esta línea del proceso de formación de una placa ateromatosa.
de investigación, demostrando claramente la estrecha interrelación existente entre moléculas proinflamatorias, Tabla 1. Efectos aterogénicos de los AGES: Mecanismos
respuestas inmunes específicas y características leuco- mediados por receptor
citarias presentes en pacientes diabéticos con compli- Promotores de inflamación (4)
• Secreción de citokinas (ej. TNF-K, IL-1) Aterosclerosis y resistencia a la insulina
• Estímulo quimiotáctico en monocitos-macrófagos Inducción de proliferación celular:
Dos citokinas proinflamatorias principales: el factor • Estimulación de secreción de PDGF e IGF-1 por los mono- de necrosis tumoral (TNF-␣) y la interleucina (IL-6), citos y posiblemente también células musculares lisas constituyen mecanismos similares que intervienen en la etiopatogenia de ambas entidades. Existe predispo- Disfunción endotelial
sición genética a la transcripción aumentada de ambas • Permeabilidad aumentada de monocapas celulares en estados de trastorno metabólico y simultáneamente • Aumentada expresión de moléculas de adhesión Recientes estudios (RNA) han abierto la posibilidad de identificar la correlación genética entre obesidad, dia- • Stress oxidativo intracelular aumentado • Aumentada suceptibilidad del LDL a modificación oxidativa Ateroesclerosis y Diabetes. Una revisión Tabla 2 Efectos aterogénicos de los AGES: Mecanismos no
Tabla 4. Correlación clínica de las fases de evolución de la
mediados por receptor (4)
placa(4)
Matriz extracelular:
Fase 1 y Fase 2:
• Síntesis aumentada de componenetes de la matriz extracelular Fase 3 y Fase 5:
Angor pectoris o bien: proceso oclusivo agudo silente • La matriz subendotelial glucosilada se opone al óxido nítrico Fase 4: síndromes agudos:
Alteraciones funcionales de proteínas reguladoras:
• La glucosilación de bFGF reduce su capacidad de unirse a heparina y su actividad mitogénica sobre las células • Inactivación de la proteína reguladora del complemento Tabla 5. Características de las placas ateroscleróticas
Modificaciones lipoproteicas:
humanas que se han roto (4)
Estructurales:
• Reducido reconocimiento del LDL por el receptor LDL celular • Aumentada suceptibilidad del LDL a modificación oxidativa Tabla 3. Evolución en la formación de la placa(4)
Elevado stress circunferencial en fractura Celulares:
macrófagos + células musculares lisas + lípidos Acumulación de linfocitos t cerca de la ruptura Escasas células musculares lisas vasculares células musc. lisas rodeadas de fibrillas y lípidos Fase 2 ( no necesariamente estenótica )
Funcionales:
lesión celular confluente y gran infiltración lipídica Marcadores de activación inflamatoria (ej. Hla-dr) lípidos extracelulares cubiertos por una delgada Características de la ruptura de la placa
Se observa infiltración intensa de células inflamatorias y poco colágeno intersticial en la cubierta fibrosa fina; hay placa complicada por ruptura con trombosis mural que se organiza (conectivo) estenosis + fibrosis 24 enzimas que degradan los componentes extracelu- lares de la matriz (extracellular matrix – ECM): éstas son las metaloproteinasas de la matriz (MMP). Las caracte- Fase 4 - gran trombo oclusivo
rísticas de las placas ateroscleróticas humanas que se han roto están expuestas en la tabla 5.
La placa avanzada o complicada
Componentes inflamatorios en la placa inestable
La placa avanzada o complicada presenta un núcleo lipídico y necrótico con una cubierta formada por una Se han demostrado componentes inflamatorios en capa fibrosa superficial; a medida que la placa aumenta la placa inestable, constituidos por linfocitos T y por de tamaño se va reduciendo el calibre vascular con la macrófagos que liberan metaloproteinasas de la matriz consiguiente isquemia. Por último, sobreviene la rotura MMP2 y MMP9. Esta biosíntesis está mediada por de la placa que en pacientes con homeostasis glucídica prostaglandinas: PGE2 como resultado del acople de la alterada es más débil(4), lo que explica la mayor tenden- COX2 con mPGES1. Debemos tener en cuenta además cia aterogénica que presentan tanto la diabetes como la que la hiperglucemia estimula la formación de recepto- res a los productos finales de la glucosilación avanzada Las fases evolutivas de la placa tienen un correlato clíni- (RAGE) y de LDL oxidada (LDLox) lo que trae aparejado co, cuyas características están resumidas en la tabla 4.
Tabla 6 La familia de las metaproteinasas4
Actividades de las MMP
Números
Sustratos
Las MMP 1, 2, 8, 13 y 14 degradan colágenos heli- coidales; las MMP 3, 7 y 10 degradan una variedad de componentes de la matriz (ECM) incluyendo colágenos no helicoidales y proteínas nucleares de proteoglicanos; las MMP 9 y 12 degradan elastina: las MMP 7 y 12 están ubicadas entre la cubierta fibrosa y el núcleo lipídico. Las otras MMP están ubicadas en los sitios vulnerables (“hombros” o “shoulders”) de la placa, ricos en células espumosas. Las MMP también ejercen clivaje de las proteínas celulares de superfi- cie y promueven proliferación y migración de células musculares lisas (SMC), células endoteliales (EC) y leucocitos infiltrantes.(4)Las actividades de las MMP están reguladas a múlti- Tabla 7 Acciones de las MMP deducidas de estudios de
ples niveles, tales como la activación de proenzimas inhibición
y también a través de la supresión por los inhibidores Tamaño CML
Estabilidad
Referencias
tisulares de metaloproteinasas (TIMP).
Modelos animales de efectos de los inhibido-
res tisulares de las MMP (TIMPs)
Se ha demostrado en ratas que TIMP-1 y -2 reducen la for- mación de neoíntima luego de la lesión con balón (12,13,14) La inhibición de MMP 2 y MMP 9 reduce la formación de neoíntima en carótidas lesionadas en el ratón(15,16,17,18) Resumen de las acciones promovidas
Tabla 8. Inhibidores dietarios de MMP9
por las MMP
Polifenoles
Las MMP tienen múltiples efectos: promueven la pro- Flavonoides
No flavonoides
liferación de células musculares lisas pero también degradan la matriz y promueven el ingreso de macró- fagos. Esto significa que individualmente pueden desempeñar funciones beneficiosas o bien dañinas: ello depende del estadío de la lesión y del nivel de expresión. Hay buenas perspectivas para el empleo Vías metabólicas de protección contra la ines-
terapéutico de inhibidores de las MMP y también para tabilidad de placa
Como contrapartida a estos mecanismos descriptos Respuesta inmunológica
más arriba, existen vías metabólicas de protección contra la inestabilidad de la placa, aun cuando muy Hay razones para demostrar que existe una “lucha a menudo estas vías metabólicas se ven ampliamen- protectora” de tipo inmunológico: la mayoría de los te superadas por los mecanismos patogénicos de la antígenos reconocidos por anticuerpos son fragmentos inestabilidad de placa. Una importante vía metabólica de Apo B 100 modificados (aldehidos): generalmente se protectora está dada por una ligasa de coenzima A, trata de IgM y coinciden con la severidad de la lesión.
la FACL (Fatty Acid CoA Ligase) que convierte ácidos Hay entonces una inmunomodulación de la aterosclero- grasos en ésteres de AcylCoA y compite con la COX2 por un mismo sustrato: el ácido araquidónico(5). Así es Respuestas inmunes innatas: que constituyen la prime- como la FACL-4 sería entonces un gen protector.
ra línea de defensa ante las LDLox (receptores “scaven- En la tabla 6 se describen las características principales Respuestas inmunes adaptativas: con activación de En la tabla 7 se describen acciones de las MMP dedu- receptores que promueven una respuesta inflamatoria (respuesta proinflamatoria Th-1 contra las LDLox). (19) Ateroesclerosis y Diabetes. Una revisión Posibilidades preventivas y terapéuticas
También se está ensayando el AGI-1067, que es un análogo del Probucol que posee efectos antioxidantes y Inhibición de la actividad de MMP 9 y su expresión génica por medio de análogos de galocatequin – 3 - galato Se han hecho estudios en humanos con la perfusión de Las catequinas modulan la actividad de la (metaloprotei- complejo ApoA 1 recombinante/fosfolípidos (ETC 216), nasa) MMP9 al reducir su liberación por los macrófagos y que han demostrado una regresión significativa de la también mediante la disminución de la actividad promoto- placa ateromatosa en pacientes con síndromes corona- ra de MMP9 e incluso de los niveles de mRNA.(20, 21) - Inhibición de la formación de neoíntima mediante el El complemento como objetivo terapéutico
bloqueo de la migración y de la proliferación de célu-las musculares lisas: En años recientes, diversos bloqueadores del sistema Esto puede lograrse mediante los inhibidores MMP del complemento y de receptores de anafilatoxinas de amplio espectro (MMPI Matrix Metaloproteinase han sido estudiados en ensayos fase II y III en huma- Inhibitors), a través de la ya descripta terapéutica nos con diversos fines: tratamiento de la artritis reuma- génica con TIMP(6), mediante péptido-miméticos toidea, la psoriasis, el asma, diversos tipos de nefritis basados en hidroxamato o bien con derivados de y también el infarto de miocardio, con resultados pro- - Inhibición farmacológica de la secreción de MMP 9: Inhibidores dietarios de MMP
Puede realizarse con el empleo de fármacos hipoli- pemiantes: estatinas en altas dosis solas o combi- Por último, existen inhibidores dietarios de MMP9, que nadas con ezetimiba, mediante calcioantagonistas son químicamente polifenoles con dos o más anillos como lacidipina o bien empleando un modulador aromáticos y por lo menos un grupo hidroxilo: flavonoi- selectivo del receptor estrogénico (SERM), como el des y no flavonoides, presentes en diversos alimentos, tales como las uvas cabernet y malbec, en derivados de soja y en semillas de lino. Se describen en la tabla 8 (4) Nuevas alternativas terapéuticas
La acción de estos polifenoles explicaría los efectos preventivos de derivados de soja y de semillas de lino, Últimamente se están estudiando nuevas alternativas así como posibilitaría avanzar en la interpretación de la terapéuticas, como la inhibición de la CETP (Colesterol llamada “paradoja francesa” (ingesta de alimentos gra- Ester Transfer Protein). El Torcetrapid aumenta el coleste- sos y derivados enólicos tintos versus menores índices rol HDL entre un 50 y un 100 % (Estudio ILLUSTRATE)(25). Bibliografía
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