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Exercício Físico e Hipertensão:
Ênfase na Angiogênese da
Musculatura Esquelética e VEGF
RONALDO PEDROSO
BAURU 2006
Exercício Físico e Hipertensão: Ênfase na
Angiogênese da Musculatura Esquelética e
Aluno: Ronaldo Pedroso
Orientadora: Profª. Drª. Sandra Lia do Amaral
Departamento de Educação Física da Faculdade de Ciências da Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho”, campus de Bauru, como requisito parcial para a conclusão do curso de Licenciatura em Educação Física. Agradeço em primeiro lugar a Deus, que me ofereceu a oportunidade de conhecer pessoas maravilhosas, que contribuíram muito com minha formação, tanto acadêmica quanto pessoal. Quero lembrar aqui de todos meus amigos de turma, com os quais passei momentos que de muita alegria. Passamos também por momentos difíceis, muitas coisas aconteceram ao longo dos anos, e posso dizer que aprendemos demais juntos. Destaco meus amigos, parceiros pra tudo nessa nossa vida de estudantes universitários, de tanta dificuldade e luta, mas da qual nunca me esquecerei e da qual só tenho boas lembranças. Não posso deixar de citar meus amigos que passaram pela rep, como o Colela, o Mumukete, o Brunão, o Mococa dedo sujo e o Andrezão. Mas também não posso esquecer dakeles que apesar de não serem da rep estavam sempre presentes, como O Thiagão Dionizio e o parceiro que muito me ensinou na faculdade da vida, meu amigo Vitório, um exemplo de Vitória. Agradeço a minha família que permitiu que eu pudesse ser o que sou hoje, um professor de Educação Física. SUMÁRIO
RESUMO -----------------------------------------------------------------------------------------v
ABSTRACT------------------------------------------------------------------------------------vi
INTRODUÇÃO -------------------------------------------------------------------------------1
1. HIPERTENSÃO ARTERIAL CRÔNICA--------------------------------4
1.1
Caracterização da Hipertensão Arterial --------------------------------------4
1.2
Conseqüências da Hipertensão Arterial Crônica -------------------------5
1.3
Tratamento da Hipertensão Arterial Crônica -------------------------------6
1.4 Efeitos do Exercício Físico na Hipertensão Arterial Crônica---------7
2. MECANISMOS QUE CONTRIBUEM PARA A
ANGIOGÊNESE--------------------------------------------------------------------------- 10
2.1 Hipóxia-------------------------------------------------------------------------------------- 10
2.2 Fluxo Sangüíneo ------------------------------------------------------------------------ 11
2.3 Óxido Nítrico (NO) ---------------------------------------------------------------------- 13
2.4 Sistema Renina/Angiotensina (SRA)--------------------------------------------- 15
2.5 Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)-------------------------- 18
CONCLUSÃO------------------------------------------------------------------------------- 23
REFERÊNCIAS---------------------------------------------------------------------------- 24
A Hipertensão Arterial tem-se tornado um importante problema de saúde pública e tem sido considerada como um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares. Dessa maneira, faz-se necessário, formas efetivas de combate a esse problema. Para tal dispomos de dois tipos de tratamento, sendo o primeiro deles o tratamento farmacológico. A segunda forma de tratamento é a não-farmacológica que visa a mudança do estilo de vida do paciente. Dentro do tratamento não-farmacológico encontramos a prática do exercício físico como um meio de intervenção para a melhoria da qualidade de vida. Muitos são os benefícios do exercício para a saúde, entre os quais podemos destacar a diminuição da freqüência cardíaca, a hipertrofia do ventrículo esquerdo como resposta fisiológica positiva, a redução da resistência nas arteríolas e a angiogênese, isto é, o surgimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. Sabe-se que a angiogênese é, dentre outros fatores, decorrente da formação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), sendo este estimulado pelo exercício e outros processos fisiológicos e patológicos. Assim, pode-se dizer que o exercício físico promove a angiogênese por estimular a formação dessa proteína. Esse trabalho buscou, através de breve revisão de literatura, estabelecer a relação existente entre o exercício físico e a hipertensão arterial, dando destaque aos ajustes fisiológicos envolvidos na angiogênese, principalmente o aumento na expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o mais potente fator angiogênico conhecido (Ferrara e Davis- Smyth, 1997). Neste sentido, buscou-se esclarecer seus mecanismos de indução e efeitos, e sua possível contribuição para o tratamento dessa síndrome complexa, a hipertensão arterial. Os estudos analisados nessa revisão demonstraram que o VEGF pode ser induzido por diversos fatores, entre eles a hipóxia, o fluxo sangüíneo, a formação do óxido nítrico, o sistema renina angiotensina e outros fatores. Na hipertensão, o VEGF, além de agir indiretamente, aumentando o número de vasos, proporciona diretamente uma vasodilatação, o que contribui significativamente para reduzir a resistência vascular periférica. Contudo, a prática profissional em educação física ainda carece muito com relação à aplicabilidade da produção científica, principalmente na área da saúde; nesse sentido, este estudo também teve por objetivo despertar a atenção para a relevância de uma participação mais efetiva dos educadores físicos (que trabalham na área da saúde) no processo da produção científica, no sentido de buscar aplicar em sua prática profissional os Palavras chave: hipertensão, exercício físico, angiogênese, VEGF. ABSTRACT
Hypertension has becoming an enormous public health problem and has been considered one of the most important risk for cardiovascular disease. Because of this, it is necessary to know the effective strategies to combat this problem. There are two types of treatment: the first is the pharmacological treatment and the second is the non-pharmacological, which focus on the patient life style changes. Among the non-pharmacological treatments, the physical exercise has an important role on the life quality improvement. There are several benefits of the exercise for the health, such as reduction of heart rate, left ventricle hypertrophy, as positive physiological adjustment, reduction of the vessels resistance and angiogenesis, that is, the sprouting of new blood vessels from preexisting vessels. It has been shown that angiogenesis is, among other factors, consequence of the expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF), which is stimulated by exercise and other pathological situations. Thus, it can be suggested that the physical exercise promotes angiogenesis due to VEGF expression. This work aimed, throughout a brief revision of literature, to establish the existing relations between physical exercise and hypertension, mainly analyzing the physiological adjustments responsible for skeletal muscle angiogenesis, special y the increase of the VEGF expression, the most powerful known angiogenic factor (Ferrara and Davis-Smyth, 1997). Accordingly, this review looked at the mechanisms for VEGF induction and its effects, and also if there was a possible contribution for the treatment hypertension. The studies explored on this review demonstrate that VEGF can be induced by several factors, such as hypoxia, blood flow, nitric oxide, rennin-angiotensin-system and other factors. During hypertension, VEGF has its indirect effects promoting angiogenesis and also induces vasodilation directly, which contributes to decrease vascular resistance. Nowadays, it is clear that the physical educator stil knows very little about the applicability of the scientific production, mainly in the area of the health. So, this study also tried to encourage people, special y physical educators (who works at the health area) to participate on the process of the scientific production, in order to apply the knowledge produced by science. Key words. Hypertension, physical exercise, angiogenesis, VEGF INTRODUÇÃO
Tendo em vista o impacto dos efeitos relacionados à hipertensão arterial na população mundial, cada vez mais tem se buscado entender os mecanismos envolvidos tanto na patologia, quanto no tratamento. A hipertensão é, dentre as doenças do aparelho circulatório, uma das de maior morbidade no Brasil, tornando-se um dos principais fatores de risco de mortalidade cardiovascular, sendo observada em cerca de 15 a 20% da população adulta. É um dos principais problemas de saúde pública, responsável por 40% das aposentadorias precoces, o que acarreta gastos para o governo (MONTEIRO e SOBRAL FILHO, 2004). Dessa forma, faz-se necessário combater a hipertensão. Para tal, dispomos de dois tipos de tratamento: os farmacológicos e os não-farmacológicos, ou seja, o tratamento com drogas e o tratamento que visa mudar o estilo de vida do paciente sem fazer uso de medicação. O tratamento farmacológico na maior parte das vezes combate unicamente os efeitos da hipertensão de maneira temporária, no sentido de evitar problemas maiores. Dentre os mais utilizados podemos citar os diuréticos, inibidores de ECA, os vasodilatadores, os beta-bloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio, entre outros (MION et al, 2001), cada um com seus benefícios individuais, porém com efeitos colaterais, muitas vezes indesejados. Por outro lado, existem tratamentos não-farmacológicos que apresentam características não somente para combater os efeitos decorrentes da hipertensão, mas, sobretudo, prevenir a ocorrência destes, no sentido de ser responsável por uma reestruturação do estilo de vida do indivíduo, e muitas vezes atuando na causa da doença. Podemos citar como exemplos desse tipo de tratamento, a privação do uso de álcool, de cigarro, a perda de peso, mudança na alimentação e a prática de exercícios físicos regulares. Programas de exercícios físicos regulares têm se mostrado muito eficientes no combate à hipertensão arterial (FORJAZ et al, 2000; GHORAYEB et al, 2005; MONTEIRO e SOBRAL FILHO, 2004; SARAIVA e GABRIEL, 2005). Diversos são os benefícios conseguidos através do exercício físico: diminuição da freqüência cardíaca de repouso (SARAIVA E GABRIEL, 2005), hipertrofia ventricular esquerda (GHORAYEB et al, 2005) e o aumento do número de enzimas oxidativas (TUNSTALL et al, 2002). Um dos principais efeitos que o exercício pode fazer no organismo é a redução da resistência vascular periférica, pois na hipertensão arterial crônica é a responsável por manter os níveis pressóricos. Nesse sentido, o exercício físico determina uma alteração significativa na parede das arteríolas e reduz a razão parede/luz (AMARAL et al, 2000; MELO et al, 2003). Também no sentido de diminuir a resistência local, o exercício físico promove o aumento da condutância paralela da microcirculação, ou seja, facilita a passagem do fluxo sanguíneo em decorrência do aumento do número de vasos, ou angiogênese da musculatura esquelética (AMARAL et al, 2000), isto é, a formação de novos vasos a partir de vasos já existentes, que tem sido muito observada após o exercício físico e se contrapõe diretamente à rarefação existente na hipertensão arterial crônica, ou seja, redução permanente do número de vasos. Um dos principais responsáveis pelo aumento do número de vasos é o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). As vantagens do exercício físico regular em detrimento da administração farmacológica, ou ainda, associada a esta, são inúmeras e têm sido claramente observadas em estudos tanto com ratos (AMARAL et al, 2000; AMARAL 2001a e 2001b; SILVA et al, 1997) quanto com humanos (FORJAZ et al, 2000). Uma dessas vantagens, sem dúvida, é o custo do tratamento, tendo em vista que os remédios representam um custo alto e apresentam inúmeros efeitos colaterais (ROLIM et al, 2005). Além disso, observou-se em um estudo que algumas vezes a própria medicação antihipertensiva pode atenuar os efeitos benéficos do exercício a população hipertensa (AMARAL at al, 2001b). Assim, sem dúvida, a prática de exercício físico de maneira sistemática e a conscientização sobre a importância de um estilo de vida ativo, são pontos que devem ser considerados como parte efetiva do tratamento e da reabilitação de pacientes hipertensos. Dessa forma, cabe aos médicos, muito mais do que receitar remédios, mas indicar um profissional de educação física devidamente preparado, para a manutenção de uma condição física adequada. 1. HIPERTENSÃO ARTERIAL CRÔNICA
1.1 Caracterização da Hipertensão Arterial

Podemos definir a hipertensão arterial como uma doença multifatorial, caracterizada pelo aumento da pressão arterial para um valor considerado anormal, em decorrência do aumento na resistência vascular periférica (RVP), apresentando valores normais ou próximos da normalidade de débito cardíaco (DC) (GUYTON, 1982). Considera-se hipertenso aquele indivíduo que apresenta valores acima dos 140 mmHg na pressão sistólica e 90 mmHg na pressão diastólica (SHOJI e FORJAZ, 2000; V DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSÃO ARTERIAL, 2006). A hipertensão arterial crônica é sem dúvida, um grande problema de saúde pública, pois sabe-se que 40% das mortes por acidente vascular encefálico e 25% das mortes por doença arterial coronariana são decorrentes da hipertensão arterial. Assim a elevação na pressão tem que ser controlada constantemente através de um tratamento farmacológico ou não-farmacológico, ou até mesmo uma associação desses dois tipos de tratamento. Como mecanismos envolvidos na hipertensão arterial crônica, podemos citar o aumento da atividade do sistema nervoso simpático (MONTEIRO e SOBRAL FILHO, 2004) a hipertrofia das arteríolas (AMARAL et al, 2000; MELO et al, 2003), a resistência à insulina (GOWDAK e CÉSAR, 2004), a rarefação de vasos (AMARAL et al, 2000; MELO et al, 2003), ou seja, mecanismos que aumentam a resistência vascular periférica, pois, segundo Guyton (1982), é a resistência vascular periférica a responsável pela manutenção dos níveis pressóricos elevados na hipertensão arterial crônica. Irigoyen et al (2003), aponta para o fato de que inúmeras substâncias, como por exemplo: a enzima renina; o octapeptídeo angiotensina II; a cinina; a calicreína; a vasopressina; os fatores vasodilatadores, como o óxido nítrico e os vasoconstritores, como a endotelina, encontram-se biologicamente ativas e atuam em comunhão com diferentes sistemas fisiológicos numa relação
complexa, em função de uma homeostasia cardiovascular. Apesar da existência
destas substâncias, o sistema nervoso simpático desempenha papel
fundamental no estabelecimento e manutenção da hipertensão arterial, que
depende dos pressorreceptores e quimioreceptores arteriais e os receptores
cardiopulmonares, além disso, o sistema renina-angiotensina, o conteúdo de sal
na dieta, o excesso de peso e a influência genética contribuem para o aumento
da pressão arterial. De acordo com revisão desenvolvida pela autora, a partir do
estabelecimento da hipertensão arterial, todos os fatores causais são alterados e
torna-se difícil indicar qual deles foram desencadeadores ou mantenedores da
disfunção estabelecida, entretanto é improvável que todos estejam alterados
simultaneamente em um único caso clínico. Em se tratando do sistema nervoso
simpático, a autora indica que nas fases iniciais da hipertensão é observado
aumento no tônus simpático, sendo este um indicativo da participação desse
sistema, o que é comprovado pelo efeito mais intenso de agentes simpatolíticos
ou bloqueadores adrenérgicos na tentativa de baixar os níveis pressóricos;
níveis elevados de noradrenalina plasmática e de sua liberação regional; além
do aumento na sensibilidade a noradrenalina. Pensando na participação
hormonal, Irigoyen et al (2003), indica o sistema renina-angiotensina como
participante nas alterações envolvendo o aumento da pressão arterial, já que
esse sistema tem participação fundamental no controle da circulação sangüínea
a médio prazo. Dessa forma, qualquer alteração no sentido de potencializar a
função vasoconstritora desse sistema tem forte relação com o estabelecimento
da hipertensão. A longo prazo, o rim é o responsável por controlar diretamente a
pressão arterial.
1.2 Conseqüências da Hipertensão Arterial Crônica

Muitas são as conseqüências negativas relacionadas à complicações na saúde de um indivíduo hipertenso. Em grande parte das vezes, essas complicações podem evoluir de tal modo, que levam o indivíduo a óbito. Dentre os problemas evidenciados em indivíduos hipertensos, Pierin e colaboradores (2004) destacaram o acidente vascular cerebral (AVC), a falência
renal, a hipertrofia não-fisiológica do ventrículo esquerdo (SAMESINA e
AMODEO, 2001), angina ou infarto agudo do miocárdio, revascularização
miocardica, insuficiência cardíaca, entre outros.
1.3 Tratamento da Hipertensão Arterial Crônica
No que diz respeito ao tratamento para hipertensão arterial, pode-se considerar dois tipos. O primeiro deles é o tratamento farmacológico, cuja principal característica é a administração de drogas que visam combater os mecanismos responsáveis pelos altos valores pressóricos ou amenizar os sintomas e conseqüências. Dentre os fármacos mais conhecidos, destacam-se os diuréticos, que depletam o volume sanguíneo; os beta-bloqueadores, que diminuem a freqüência cardíaca e são principalmente utilizados no tratamento da hipertensão arterial relacionada a arritmias e doença arterial coronária; os vasodilatadores, que promovem a diminuição da resistência vascular periférica pelo relaxamento vascular; os inibidores da enzima de conversão da angiotensina II, que promovem entre vários efeitos a diminuição da resistência e os bloqueadores dos canais de cálcio, que agirão na contratilidade miocárdica e do músculo liso do vaso. (V DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSÃO ARTERIAL, 2006). O segundo tipo de tratamento, diz respeito aos não-farmacológicos, cuja principal característica é a mudança do estilo de vida do paciente hipertenso, que engloba o controle do peso corporal; a adoção de uma dieta hipossódica; redução ou eliminação do uso de álcool, o abandono do hábito de fumar a suplementação de potássio, cálcio e magnésio, e por fim, a prática de exercício físico (V DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSÃO ARTERIAL, 2006). 1.4 Efeitos do Exercício Físico na Hipertensão Arterial Crônica
Diversos são os benefícios fisiológicos do exercício físico que podem ser enumerados e que contribuem, de maneira geral, não só no combate a hipertensão, mas também para uma melhor qualidade de vida (GUSMÃO E PIERIN, 2004). Em se tratando dos benefícios relacionados à hipertensão arterial, é sabido que o treinamento físico aeróbio regular diminui significativamente a pressão arterial de repouso (SHOJI e FORJAZ, 2000; MELO et al, 2003; MONTEIRO e SOBRAL FILHO, 2004; GUSMÃO e PIERIN, 2004). Os mecanismos responsáveis pela diminuição pressórica podem ser divididos em hemodinâmicos, onde o exercício promove vasodilatação periférica e diminuição da freqüência cardíaca e/ou aumento do volume sistólico; neurais, onde ocorre diminuição da atividade nervosa simpática; e hormonais, no qual ocorre a diminuição da renina plasmática, contribuindo para a redução do sistema renina-angiotensina-aldosterona. (SHOJI E FORJAZ, 2000). Além disso, na musculatura esquelética podemos citar o aumento do número e do tamanho da mitocôndria e o aumento do número de enzimas oxidativas (TUNSTALL et al, 2002). Pode-se dizer ainda, que o exercício promove o aumento da massa muscular cardíaca, levando a uma menor elevação da freqüência cardíaca e da pressão arterial durante os esforços cotidianos, e a diminuição do esforço cardíaco diário (SHOJI E FORJAZ, 2000). Se pensarmos nas alterações agudas e crônicas envolvendo a relação entre o sistema cardiovascular e o exercício físico, encontramos no trabalho de Brum et al (2004) informações muito interessantes com relação à capacidade adaptativa desse sistema. Sob o ponto de vista dos ajustes relacionados ao exercício físico, são observadas adaptações na freqüência cardíaca e no volume sistólico, alterando o débito cardíaco e a resistência vascular periférica, todos contribuindo para o controle da pressão arterial tanto sistólica, quanto diastólica. Com relação ao tipo de exercício realizado, a autora faz a distinção entre: dinâmico, estático e resistido, diferenciando inclusive os mecanismos envolvidos nos ajustes fisiológicos em cada um deles. Dessa maneira, apresenta o exercício dinâmico, como sendo responsável pelos ajustes envolvendo os mecanorrecptores musculares, comando central e aumento da atividade simpática; o exercício estático como responsável pela ativação dos quimiorreceptores e novamente o aumento da atividade simpática; e finalmente o exercício resistido que apesar de causar alterações agudas consideráveis, como por exemplo à elevação da pressão arterial e da freqüência cardíaca e a diminuição do débito cardíaco e do volume sistólico, não teve a discriminação de mecanismo envolvido pela autora. Em se tratando de efeitos crônicos do exercício, Brum et al (2004) relata alterações na pressão arterial, no sentido da diminuição da pressão arterial de repouso, além da diminuição da freqüência cardíaca de repouso (bradicardia de repouso), além de melhorar o desempenho ou a capacidade física por melhorar o aporte sangüíneo para os tecidos. Outro importante ajuste fisiológico conseguido pelo exercício é a angiogênese, isto é, o processo onde ocorre o surgimento de novos vasos a partir de um pré-existente (PRIOR et al, 2004). A angiogênese é, sem dúvida, muito importante para indivíduos hipertensos, visto que melhora o aporte sanguíneo para os tecidos, que está prejudicado pela alta resistência vascular periférica (SUZUKI, 2004; MELO et al, 2003; AMARAL et al, 2000). Sabe-se que vários mecanismos disparam a resposta angiogênica, muitos deles intimamente ligados ao exercício (PRIOR et al, 2004). Entre os principais mecanismos pode-se citar o sistema renina-angiotensina (AMARAL et al, 2001b), a hipóxia e o fator induzido pela hipóxia (HIF-1∝ - hypoxia-inducible factor 1∝) (MASON et al, 2004), o aumento do fluxo sanguíneo (shear stress e mechanical stretch) (PRIOR et al, 2004), o óxido nítrico (PRIOR et al, 2004), e o maior fator estimulador da angiogênese, o fator de crescimento endotelial vascular, o VEGF (FERRARA e DAVIS-SMYTH, 1997). O VEGF é um potente fator de crescimento endotelial induzido pelo exercício (PRIOR et al, 2004), tanto em animais (AMARAL et al, 2001; BIROT, 2003) quanto em humanos (GUSTAFSSON et al, 2002), sendo não só importante por seu efeito angiogênico, mas também pelo efeito anti-apoptótico (FERRARA, 2001), ou seja, morte programada das células. Sabe-se que o VEGF é encontrado em algumas isoformas, como VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189 e VEGF206 e três diferentes receptores para o VEGF tem sido descritos: VEGF-R1 ou Flt-1, VEGF-R2 (KDR) e VEGF-R3 (Flt-4), sendo que a ativação de cada receptor induz efeitos distintos (GUSTAFSSON e KRAUS, 2001). No caso, o VEGF165 é aquele mais envolvido com a angiogênese (FERRARA, 2001). Esse importante fator de crescimento promove a angiogênese não somente em decorrência do exercício, mas também em situações patológicas como é o caso de um tumor (FERRARA e DAVIS-SMYTH, 1997) e retinopatias diabéticas (OTANI et al, 1998). 2. MECANISMOS QUE CONTRIBUEM PARA A
ANGIOGÊNESE
Como já foi dito, o exercício físico, é sem dúvida alguma responsável por diversas alterações fisiológicas que contribuem para o estabelecimento da angiogênese (ZHENG et al, 2001; MELO et al, 2003; GUSTAFSSON et al, 1999; AMARAL et al, 2000 e 2001b; SUZUKI, 2002). Se pensarmos que a hipertensão crônica é mantida pelo aumento da resistência vascular periférica, pode-se entender os benefícios da formação de novos vasos nos diferentes tecidos, uma vez que já está comprovado que a angiogênese melhora a distribuição sangüínea para os tecidos (SUZUKI, 2004). Evidentemente, entre a prática de um exercício físico e o resultado final, diversos mecanismos são envolvidos e contribuem para a resposta angiogênica. Dentre esses mecanismos, destacam-se: hipóxia, aumento do fluxo sangüíneo, óxido nítrico, sistema renina/angiotensina e o VEGF, entre outros fatores de crescimento. 2.1 Hipóxia

De acordo com Prior (2004), a hipóxia é um dos mais importantes estímulos que iniciam a angiogênese capilar (PRIOR et al, 2004). A redução da pressão de O2 estimula a expressão e consequentemente a proliferação de células e do VEGF. Na presença da hipóxia ocorre um marcante aumento na transcrição do fator induzido pela hipóxia (HIF 1α) que por sua vez estimula a transcrição do VEGF. Se a pressão de O2 volta aos níveis normais a estimulação das células endoteliais e do VEGF cessam (KUO et al, 1999). De acordo com Gustafsson et al (1999), a hipóxia responsável pelo aumento no VEGF é suficientemente conseguida durante a realização do exercício, que promove o desequilíbrio inicial da pressão parcial de O2, pelo consumo do oxigênio, indicando que o exercício realizado em hipóxia/isquemia, não promove aumento adicional do VEGF se comparado com o exercício realizado em normóxia, ou seja, em condições normais de utilização de oxigênio. Além disso, Olfert et al (2001) observaram que a exposição crônica a hipóxia pode até diminuir a expressão do RNAm de VEGF e de seus receptores e atenuar seu aumento, mesmo numa sessão de exercício. Segundo esse autor, os primeiros estudos, sugeriam que a exposição crônica à hipóxia promoveria um aumento na densidade capilar por aumentar a distribuição dos vasos nas fibras musculares, entretanto estudos posteriores indicaram que o aumento da densidade capilar observado era devido à perda de massa muscular pela atrofia das fibras. Os resultados encontrados por Olfert et al (2001), mostraram que a exposição crônica a hipóxia não aumentam a relação capilar-fibra, além de diminuir os níveis de RNAm de VEGF, e de seus receptores flt-1 e flk-1 no músculo gastrocnêmico de ratos. Por outro lado, Tuder e colaboradores (1995), indicaram que no pulmão de ratos, ocorre aumento do RNAm de VEGF e de seus receptores tanto em
hipóxia aguda quanto em hipóxia crônica, na qual inclusive foi verificado
aumento na expressão da proteína VEGF. Na verdade, Kuo et al (1999)
verificaram que os níveis de RNAm de VEGF no cérebro de ratos aumentam
significativamente até sete dias e regridem aos valores basais com 21 dias de
exposição à hipóxia, ou seja, a exposição crônica muito prolongada à hipóxia
passa a ser fator não determinante no aumento do VEGF.
2.2 Fluxo Sangüíneo

Muitas evidências mostram que forças mecânicas podem iniciar os sinais para a remodelação vascular. Essas forças mecânicas são controladas de acordo com o fluxo sangüíneo, isto é, de acordo com a força exercida pelo sangue no endotélio vascular. Elas podem ser denominadas: estresse de cisalhamento (shear stress) ou estiramento mecânico (mechanical stretch). Nessas duas formas mecânicas algumas considerações importantes com relação à sinalização podem ser consideradas. Uma prolongada administração de vasodilatadores em ratos aumenta a capilarização (RIVILIS et al, 2002). Com o aumento do fluxo sangüíneo para o músculo as células do sangue se deslocam através dos capilares, promovendo assim, um estresse de cisalhamento nas células endoteliais. Este estímulo de cisalhamento na parede endotelial do vaso sangüíneo é responsável por disparar uma cascata de fatores intracelulares que, por sua vez, culminam na estimulação da expressão de fatores de crescimento, fatores estes responsáveis pela angiogênese. A natureza dessa forma de mediação da angiogênese pelo aumento do fluxo, tem suas distinções. O aumento na capilarização induzido pelo estresse de cisalhamento se dá em primeiro momento pela “intussusceptive angiogenesis”, ou seja, a divisão de um vaso que por sua vez da origem a dois novos vasos. Este tipo de angiogênese é provocado por mecanismos diferentes da sobrecarga do exercício, ou seja, por vasodilatação induzida por medicamentos ou outros fatores (RIVILIS et al, 2002). Em contraste, quando o aumento do fluxo se dá durante a realização de um exercício, a contração muscular promove um estiramento mecânico, desencadeando a chamada “sprouting angiogenesis” que, diferentemente da primeira, representa a formação ou o surgimento de um vaso a partir de um pré-existente (PRIOR et al, 2004). A força mecânica de estiramento na parede endotelial proporcionada pelo aumento do fluxo sangüíneo, em função de uma maior atividade muscular e freqüência de contração, faz com que ocorra uma migração das células endoteliais, dando origem a um tubo, que brota de um vaso pré-existente. Tem sido sugerido que, adicionalmente à “intussusceptive angiogenesis” pode ocorrer a “sprouting angiogenesis” no músculo esquelético quando associada ao aumento do fluxo sanguíneo durante o exercício (PRIOR et al, 2004). Ou seja, existe uma organização do tecido que promove ambos tipos de angiogênese, onde ocorre o aumento da expressão de RNAm e da proteína VEGF (ZHENG et al, 2001; MILKIEWICZ et al, 2001; RIVILIS et al, 2002). Outras funções são alteradas em virtude desse estímulo de estiramento, entre elas destaca-se a ativação da metaloproteinase (MT1-MMP) e a metaloproteinase-2 (MMP-2), responsável pela degradação da matriz extracelular (RIVILIS et al, 2002). Uma vez que a matriz extracelular está degradada, a proliferação de células endoteliais induzidas pelo VEGF fica facilitada. Ocorre a formação de tubos que brotam de um vaso pré-existente (RIVILIS et al, 2002). É esperado que durante a contração a resposta do organismo seja um aumento do fluxo sangüíneo e, portanto, do estresse de cisalhamento, entretanto, parece que as forças mecânicas proporcionadas pela atividade de contração muscular são fortes estímulos para a ocorrência da “sprouting angiogenesis” (PRIOR et al, 2004). Por outro lado, há autores que demonstraram que a degradação da matriz extracelular não depende exclusivamente do VEGF, já que a regulação da MMP-
2 depende da natureza do estímulo angiogênico (estiramento mecânico) e não
do VEGF, assim, quando esse estímulo é dado o resultado esperado é a
“srouting angiogenesis” (RIVILIS et al, 2002).
2.3 Óxido Nítrico (NO)

O óxido nítrico (NO) é formado pela ação de uma enzima denominada óxido nítrico sintase (NOS). A enzima NOS está localizada nas células endoteliais, e é ativada pelo aumento da concentração de íons Ca++ (TATCHUM- TALOM et al, 2000). A NOS usa como substrato a L-arginina, presente nas células endoteliais e produz citrulina e NO, que, por ser um gás, se difunde facilmente para dentro da célula do músculo liso (BREDT, 1999). A principal função do óxido nítrico no músculo liso é promover uma vasodilatação, dessa forma o fluxo sangüíneo no vaso é aumentado, e conseqüentemente temos aumentado o estresse de cisalhamento. A NOS possui apenas três isoformas conhecidas, a saber: a neuronal (nNOS), a endotelial (ecNOS) e a forma induzida (iNOS). As duas primeiras são identificadas pelas células neuronais e endoteliais, respectivamente, já a terceira é expressa em numerosos tipos de células em resposta a um processo inflamatório, por exemplo (FUJII et al, 1998). Muitos estudos têm evidenciado a participação do óxido nítrico na vasodilatação e no crescimento capilar através da estimulação elétrica no nervo fibular de ratos (SUN et al, 1994 e 2002; HUDLICKÁ et al, 2000; MILKIEWICZ et al, 2005; TATCHUM-TALOM et al, 2000) e de coelhos (BUCKWALTER et al, 2003). Sun et al (1994), observaram que em séries diárias de exercício de curta duração, ocorria aumento da expressão de óxido nítrico e da conseqüente vasodilatação no músculo esquelético de ratos. Observou-se ainda que a inibição da NOS pela administração de 10-4 M Nω-nitro-L-arginina (L-NAME, inibidor da NOS) diminui significativamente a resposta vasodilatadora à acetilcolina. Este mesmo pesquisador, em um estudo mais recente (SUN et al, 2002), juntamente com seus colaboradores, observou o comportamento da vasodilatação mediada pelo NO, agora em exercício crônico de até 18 semanas em ratos. Os resultados obtidos permitiram concluir que ocorreu aumento na dilatação das arteríolas mesmo em exercício crônico de longa duração. Estudo semelhante já havia sido desenvolvido por Hudlická et al (1999), entretanto usando a estimulação elétrica nos músculos dos ratos. Para verificar a importância do óxido nítrico no crescimento capilar, os ratos recebiam o inibidor da NOS (NG-Nitro-L-Arginina). Verificou-se após o fim do período de estimulação (dois ou sete dias), que em função da inibição da ação do óxido nítrico, houve também uma inibição no crescimento capilar, comprovando assim a participação do NO na angiogênese muscular. Um recente estudo (MILKIEWICZ et al, 2005) demonstrou as interações entre VEGF, VEGFR-2 (receptor do VEGF) e óxido nítrico na indução da angiogênese por estimulação elétrica em ratos. Os resultados desse trabalho indicaram que a inibição da NOS e conseqüentemente do óxido nítrico, fez diminuir a expressão do VEGF e VEGFR-2 em 2 e 4 dias de estimulação, mas não em 7 dias, já a relação capilar/fibra é diminuída em todos os períodos, sugerindo que o aumento do estresse de cisalhamento, decorrente da ação do óxido nítrico é fator fundamental para a angiogênese via VEGF apenas nos estágios iniciais, sendo assim, sua provável contribuição para a angiogênese em longos períodos de tempo deve ocorrer por outras vias, que não a do VEGF e VEGFR-2. Em situações patológicas, como por exemplo, na isquemia muscular, o NO alivia as condições de fluxo sanguíneo na realização do exercício físico em coelhos (BUCKWALTER et al, 2002) se comparado com o exercício realizado em isquemia com o bloqueio da NOS, por administração do bloqueador L-NAME. Esses resultados indicam que o óxido nítrico auxilia na melhoria do fluxo sanguíneo, também quando ocorre uma isquemia.
2.4 Sistema Renina/Angiotensina (SRA)

Podemos entender o sistema renina/angiotensina, como sendo uma série de reações que tem por finalidade regular a absorção e reabsorção de líquidos e a pressão arterial. Em linhas gerais, essas reações ocorrem da seguinte maneira: a renina (enzima liberada principalmente pelo rim) age em uma proteína sintetizada principalmente no fígado, denominada angiotensinogênio. Dessa forma é produzida a angiotensina I, um decapeptídeo. Ao sofrer a ação da enzima conversora da angiotensina (ECA) se transforma no octapeptídeo angiotensina II. Finalmente, é a angiotensina II que vai promover o efeito necessário de vasoconstrição ou vasodilatação. Os dois receptores para a angiotensina II são o AT1, que promove vasoconstrição e o AT2, que promove vasodilatação. Sempre se soube que havia somente o sistema renina angiotensina circulante, ou seja, a angiotensina II caia na corrente sangüínea e agia como hormônio nos diferentes tecidos (SRA circulante), entretanto, descobriu-se que também havia produção de todos os componentes do sistema renina-angiotensina no tecido (SRA tecidual) (GREENE e AMARAL, 2002). Um dos primeiros estudos que trataram da relação entre a angiotensina II e a expressão gênica dos fatores de crescimento foi realizado por Wil iams (1995). Nesse estudo, foi verificado, in vitro, numa cultura de células endoteliais do tecido da aorta, que o bloqueio do receptor AT1 inibia a expressão do RNAm para o fator de permeabilidade vascular (VPF). O VPF é muito observado em disfunções endoteliais relacionadas a hipertensão e diabete melitus, e é responsável por aumentar a permeabilidade endotelial, além de ser um potente fator mitogênico. Dessa forma, sugere-se que a angiotensina II em sua interação com o receptor AT1, promove a proliferação de células, visto que no tecido analisado, a administração do losartan (inibidor do AT1) impedia a expressão gênica do VPF. Linderman e Greene (2001), observaram a presença dos receptores AT1a e AT2 em quase todas as arteríolas e vênulas e também na musculatura esquelética de ratos (músculo cremaster). Foi o primeiro estudo cujos dados demonstraram diretamente a presença dos receptores da angiotensina II não apenas nos vasos, mas também nas fibras do músculo esquelético. Essa relação entre a angiotensina II e a angiogênese, tem sido observada tanto em conseqüências patológicas (OTANI et al,1998; YOSHIJI et al, 2001) quanto em adaptações fisiológicas (AMARAL et al, 2001a e 2001b; TAMARAT et al, 2002). Otani et al (1998) investigaram o efeito da angiotensina II na expressão do receptor do VEGF e a angiogênese capilar na retina de bois, dessa forma demonstraram o papel angiogênico do receptor AT1 da angiotensina II no processo de formação de vasos. Nesse sentido observou-se que ao se bloquear o receptor AT1 houve uma significante inibição do RNAm para o receptor KDR/Flk-1 (VEGFR2), que é o receptor do VEGF; o mesmo não ocorreu ao se bloquear o receptor AT2. Esse estudo pode indicar que a angiotensina II contribui para a atividade angiogênica induzida pelo VEGF por aumentar a transcrição gênica do receptor KDR/Flk-1. Para entender melhor o papel do sistema renina/angiotensina, os estudos não se limitaram ao bloqueio do receptor da angiotensina II. Um exemplo disso foi o estudo realizado por Yoshiji et al (2001), onde através da administração de inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), verificou-se a diminuição do tumor em ratos, além da diminuição da angiogênese e da expressão do RNAm e da proteina VEGF. O estudo sugere que o inibidor da ECA age independentemente da inibição do receptor AT1, uma vez que, foram realizados os bloqueios da ECA pela administração de perindopril, temocapril e captopril, e o bloqueio do AT1, pelo losartan e candesartan. A comparação entre eles indicou que nenhum dos inibidores de AT1 teve resultados significantes no que diz respeito à inibição do desenvolvimento do tumor, diferentemente da inibição da ECA, que promoveu diminuição significativa. Uma clara evidência da participação do sistema renina/angiotensina na expressão do VEGF e na angiogênese foi demonstrada por Amaral et al. (2001a), em um interessante estudo com ratos que apresentavam baixa atividade da renina no plasma (Dahl S). Nesse estudo foram comparadas as respostas angiogênicas entre ratos Dahl S e ratos que receberam o gene da renina de uma cepa de ratos com o gene funcionante, ambos sob estimulação elétrica. Os resultados indicaram que o grupo geneticamente modificado, após a estimulação elétrica, apresentou aumento na expressão do VEGF e da angiogênese, quando comparado com o grupo que não recebeu o gene. Um outro grupo de ratos recebeu o gene, entretanto, teve a participação do sistema renina/angiotensina bloqueada pela administração de lisinopril, e desse modo, também teve atenuada a resposta angiogênica. Pode-se sugerir, portanto, a partir desse estudo, que a transferência do gene da renina para o grupo de ratos Dahl S restaura a expressão do VEGF e a angiogênese. Essa mesma pesquisadora, em um outro estudo publicado no mesmo ano (AMARAL et al., 2001b), analisou o comportamento da angiogênese mediada pela angiotensina II e VEGF em treinamento físico de curta duração. Nesse estudo observou-se que tanto o VEGF quanto a angiogênese são inibidos com a administração de captopril (bloqueador da ECA) e losartan (bloqueador do AT1) em ratos. Dessa forma fica evidenciada a participação da angiotensina II e do receptor AT1 na angiogênese mediada pelo exercício físico. Tamarat, et al (2002), observaram que o tratamento com Ang II potencializou a angiogênese em situação de isquemia induzida por oclusão da artéria femoral em ratos, em função do aumento da ação desta no receptor AT1. Foi observado também que a Ang II aumenta a atividade da eNOS, sugerindo haver um envolvimento entre a Ang II e a via NO na angiogênese, ou seja, além da estimulação independente do VEGF, parece que a Ang II estimula a angiogênese por meio do óxido nítrico. Dessa maneira, a literatura parece indicar que o exercício físico ou a estimulação elétrica e algumas patologias relacionadas ao sistema
renina/angiotensina, são estímulos capazes de aumentar a produção da
angiotensina II, que age no receptor AT1, promovendo o aumento do VEGF, que
acaba por iniciar a angiogênese.

2.5 Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)

O fator de crescimento endotelial de vasos (VEGF) é considerado o mais potente fator angiogênico conhecido (FERRARA e DAVIS-SMITH, 1997). O VEGF é derivado das células endoteliais das artérias, veias e vasos linfáticos, e não é responsável apenas pela proliferação de células, mas também por sua sobrevivência. É uma glicoproteína do tamanho de 45 KD, com características básica e alta afinidade pela heparina. Podemos encontrá-lo em diferentes isoformas. Inicialmente eram descritos o VEGF121, VEGF165, VEGF189 e VEGF206. Mais recentemente tem sido incluídos o VEGF145 e o VEGF183. O VEGF121 é uma proteína fracamente acidificada e livremente difundida; o VEGF165 é uma proteína com características básicas, também secretada, embora grande porção permanece na superfície celular e na matriz extracelular; o VEGF189 e o VEGF206 são quase completamente separados da matriz extracelular (FERRARA, 2001). As várias isoformas do VEGF diferem-se na maneira de se tornarem disponíveis para as células: difundindo-se livremente pelas células endoteliais (VEGF121 e VEGF165) ou por ativação das proteases ou quebra das isoformas (VEGF189 e VEGF206). E diferem-se também pelas formas de desempenharem seu papel orgânico (FERRARA, 2001). São dois os receptores do VEGF conhecidos, com alta afinidade de ligação: Flt-1 (VEGFR-1) e Flk-1/KDR (VEGFR-2). Ambos são receptores que possuem sete imunoglobulinas (Ig)-like que agem no domínio extracelular, além de uma única região de transmembrana e uma tirosina kinase (TK), interrompendo a transmenbrana. Dessa forma, agem intracelularmente via tirosina kinase (FERRARA, 2001). Existem evidências de que os membros da família genética do VEGF desempenham papel fundamental no crescimento e diferenciação da rede vascular. Dessa forma, na última década, muitos trabalhos têm sido feitos para entender melhor o desempenho desenvolvido por estes. É interessante observar, portanto, que os mecanismos envolvidos na angiogênese, convergem todos para a estimulação da expressão da proteína VEGF, como foi visto na discussão da hipóxia, do fluxo sangüíneo, do óxido nítrico e do sistema renina/angiotensina. Nesse sentido, muitos dos estudos citados acima, por meio de diversas formas de induzir a proliferação de células, acabaram por verificar o aumento da expressão do VEGF (AMARAL et al, 2001a; AMARAL et al, 2001b; AMARAL et al, 2005; BIROT, 2003; BROWN e HUDLICKÁ, 2003; FOGARTY et al, 2004; GUSTAFSSON et al, 1999; GUSTAFSSON e KRAUS, 2001; GUSTAFSSON et al, 2001; GUSTAFSSON et al, 2002; JENSEN et al, 2004; KUO et al, 1999; MILKIEWICZ et al, 2001; MILKIEWICZ et al, 2005; OLFERT et al, 2001; OTANI et al, 1998; RICHARDSON et al, 2000; RIVILIS et al, 2002; SUZUKI, 2002; SUSUKI, 2004; TAMARAT et al, 2002; TUDER et al, 1995; YOSHIJI et al, 2001; ZHENG et al, 2001). Pensando no exercício físico como um estímulo capaz de aumentar a expressão do VEGF, podemos encontrar na literatura muitos estudos que nos permitem observar a importância dele (AMARAL et al, 2001b; AMARAL et al, 2005; BIROT, 2003; FOGARTY et al, 2004; GUSTAFSSON et al, 1999; GUSTAFSSON e KRAUS, 2001; GUSTAFSSON et al, 2001; GUSTAFSSON et al, 2002; JENSEN et al, 2004; RICHARDSON et al, 2000; SUZUKI, 2002; SUSUKI, 2004). Gustafsson et al (1999) observaram que em uma única sessão de exercício de resistência para membros inferiores realizada em humanos, o aumento na expressão do RNAm para o VEGF chega a 178%. Neste estudo, foi analisado não só o RNAm para o VEGF, mas também para outros fatores de crescimento: HIF 1α, HIF 1β e fibroblastic growth factor 2 (FGF-2), sendo que entre esses fatores, o único a apresentar aumento significativo foi o HIF 1. O exercício foi realizado em condições normais de fluxo e em condições de isquemia induzida por pressão externa, entretanto não foi observada diferença significativa entre as duas formas. Os resultados encontrados indicam que pode haver uma influência do HIF 1 no aumento da expressão gênica do VEGF na indução pelo exercício físico, uma vez que houve correlação entre o aumento do RNAm do VEGF e as mudanças no HIF 1α e HIF 1β. Um estudo que observou não somente o exercício agudo, mas também o treinamento, foi o realizado por Jensen et al (2004). Nesse estudo foi observado o comportamento da expressão das diferentes isoformas do VEGF após uma série de exercícios de membros inferiores realizados em humanos, durante quatro semanas de treinamento. Os indivíduos foram separados em treinados e sedentários, e os resultados permitiram observar o aumento do RNAm para as isoformas do VEGF, principalmente para o VEGF165, aquele mais relacionado à angiogênese, sobretudo nos indivíduos do grupo de sedentários, sendo observado também que, quatro semanas de treinamento atenuam o aumento dessa isoforma. O aumento na expressão do RNAm para o VEGF durante o exercício, também foi observado em exercício agudo, com uma única série de movimento de extensão do joelho, em indivíduos no estado treinado e sedentário após uma hora da realização do exercício, entretanto sendo atenuado em oito semanas (RICHARDSON et al, 2000). A conclusão dos dados desse estudo sugere que o aumento do RNAm para o VEGF são atenuados nos indivíduos treinados, devido as adaptações promovidas pelo exercício e pelo próprio VEGF, como a angiogênese, por exemplo, responsável por melhorar a capacidade física e de distribuição de nutrientes para os tecidos, dessa forma, propõe um feedback Estabelecendo uma relação entre VEGF, exercício e hipertensão arterial, é interessante citar o estudo desenvolvido por Fogarty et al (2004). Neste trabalho, o treinamento físico foi aplicado em animais (porcos), que tiveram a oclusão da artéria coronária e os resultados, com relação a vasodilatação, foram comparados com o controle, para que fosse possível compreender melhor essa função do VEGF. Assim, foram estabelecidos quatro grupos: sedentários sem oclusão; sedentários com oclusão; treinados sem oclusão e treinados com oclusão. Somado a isso houve também a administração do bloqueador da NOS (L-NMMA) para verificar o papel do NO na vasodilatação. Após o treinamento houve maior aumento na vasodilatação no grupo treinado com oclusão da coronária, devido à indução pelo VEGF/NO. A inibição da NOS diminuiu, mas não por completo, a vasodilatação após o treinamento, indicando que a produção do NO estimulada pelo exercício potencializa a vasodilatação, mas o VEGF também desenvolve seu papel vasodilatador, visto que na presença do L-NMMA, o grupo sedentário com oclusão não teve diminuída sua vasodilatação. O achado mais importante desse estudo é a indicação de que o VEGF induzido pelo exercício é também responsável pela vasodilatação, e sendo assim, tem-se mais um indício da importância desse fator no tratamento da hipertensão arterial. Outro exemplo do benefício do exercício e do VEGF para o tratamento de problemas do coração foi o estudo realizado por Gustafsson et al (2001). Durante oito semanas, pacientes com distúrbios cardíacos realizaram um programa de exercício físico, que resultou em aumento do RNAm e da proteína VEGF no músculo esquelético. Como a angiogênese é induzida pelo VEGF, uma melhor distribuição sangüínea periférica seria uma resposta fisiológica positiva ao exercício físico e muito importante no tratamento de pacientes com problemas cardíacos. CONCLUSÃO
Podemos dizer que é o VEGF o responsável por disparar a resposta angiogênica (FERRARA, 2001), apesar de não garantir a manutenção do aumento da densidade capilar (KUO et al, 1999; AMARAL et al, 2005). Dessa forma, a manutenção de um programa de atividade física se faz necessária, no sentido de não se perder os benefícios conseguidos pelo exercício. A prática saudável de exercícios físicos regulares teria que ser incorporada ao estilo de vida de todas a pessoas, e mais ainda à população hipertensa. A importância do exercício físico a esse tipo de população não se restringe apenas aos benefícios relacionados às adaptações fisiológicas conseguidas; é importante salientar que os recursos farmacológicos também conseguem todos os efeitos necessários para a manutenção da saúde, da mesma forma que se consegue com a implementação sistematizada de um programa de exercícios físicos, entretanto, é evidente que os ajustes fisiológicos conseguidos com o exercício não trazem consigo os efeitos colaterais inerentes ao uso de fármacos. Concluiu-se que todos devem estar convencidos dos benefícios do exercício físico, entretanto, é evidente que ainda há uma distância muito grande entre o que é produzido cientificamente e o que atinge a população em geral. É necessário, antes de tudo, encurtar o espaço entre a pesquisa e a prática profissional, principalmente na educação física, que ainda carece de profissionais mais comprometidos com a aplicação prática e esclarecimento sobre o que se é produzido cientificamente nesta área, para que dessa forma, ambos (pesquisa e prática profissional) avancem juntos. Portanto, esta breve revisão literária, procurou apresentar alguns dos principais pesquisadores envolvidos em trabalhos com seres humanos e animais, nos quais são avaliadas as respostas fisiológicas ao exercício físico, e que têm contribuído em muito com a pesquisa e com o avanço no tratamento da hipertensão arterial. REFERÊNCIAS
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Source: http://www.fc.unesp.br/upload/Monografia%20final.pdf