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Actualización
Médica Periódica
ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN EL TRATAMIENTO Y EN LA
PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD VASCULAR CEREBRAL
ISQUÉMICA
Descripción general
a formación del trombo plaquetario es un mecanismo fundamental para la reparación de las lesiones vasculares y la hemostasia; sin embargo, en algunas situaciones ese mismo L proceso puede ser responsable de provocar eventos cardiovasculares trombóticos serios, con severas consecuencias clínicas. Ante esa condición, puede entonces ser necesario inhibir de manera parcial el proceso de agregación plaquetaria, de manera que se reduzca la posibilidad de que ocurra un evento trombótico arterial, pero sin exponer a los pacientes a un riesgo excesivo de sangrado. Bajo esa perspectiva, los fármacos antiagregantes plaquetarios se han usado frecuentemente para la prevención y el tratamiento de la enfermedad vascular aterosclerótica. Entre esas drogas están aspirina, clopidogrel, cilostazol, triflusal y dipiridamol. Evidencias recientes indican que la utilidad práctica de este tipo de drogas varía de acuerdo con el territorio vascular afectado, no sólo por las diferencias en el comportamiento de la enfermedad en esos lechos vasculares, sino también por la distinta vulnerabilidad al sangrado y las consecuencias derivadas de ello. En esta ocasión revisaremos brevemente la utilización de esos fármacos en el tratamiento y la prevención de los eventos vasculares cerebrales isquémicos, ya sea isquemia cerebral transitoria (ICT) o accidente vascular cerebral (AVC) isquémico. Farmacología básica
La capacidad de las plaquetas para adherirse al endotelio lesionado y para agregarse entre sí depende de la participación de varias sustancias y de varios receptores. Aunque todas estas drogas inhiben la agregación plaquetaria, existen diferencias importantes en la forma en la que realizan esa función. En forma general, los fármacos antiagregantes plaquetarios inhiben sólo uno de los procesos normales que conducen a la agregación plaquetaria, por lo que su acción sólo afecta parcialmente el mecanismo de formación del trombo plaquetario. La aspirina inhibe de manera irreversible a la enzima cicloxigenasa, y de esa forma interfiere con la producción de endoperóxidos derivados del ácido araquidónico. La única isoforma de esa enzima que se expresa en las plaquetas es la COX-1, y su acetilación por efecto de la aspirina conduce a la inhibición de la síntesis de tromboxanos, sustancias fundamentales en el proceso de agregación plaquetaria. Debido a que la inhibición es de tipo irreversible, y a la incapacidad de las plaquetas para sintetizar nueva ciclooxigenasa, las plaquetas expuestas a la aspirina pierden de manera permanente su capacidad para agregarse por esta vía. El efecto antiagregante de la aspirina se consigue con dosis bajas, se instaura rápidamente, y su acción farmacológica finaliza cuando las plaquetas que fueron expuestas al fármaco desaparecen de la circulación y son reemplazadas por nuevas plaquetas. Las tienopiridinas son otro tipo de fármacos antiagregantes plaquetarios. A pesar de ser eficaz, el compuesto original de este grupo, llamado ticlopidina, ha sido desplazado de la práctica clínica por clopidogrel, debido básicamente a que el primer compuesto se asociaba con un riesgo aumentado de provocar efectos adversos serios en la médula ósea. Clopidogrel se administra por la vía oral como una prodroga. Alrededor del 85% de una dosis es transformada a metabolitos inactivos por las esterasas intestinales. El resto es absorbido en el intestino con la participación de la proteína ABCB1, cuya actividad está determinada genéticamente. En el hígado, el compuesto original es convertido a la droga activa mediante transformación metabólica en la que intervienen los citocromos CYP3A4, CYP3A5 y CYP2C19. El compuesto activo actúa como un antagonista sobre el receptor plaquetario P2Y12, impidiendo la interacción del ADP con dicho receptor. El resultado es inhibición irreversible de la agregación plaquetaria mediada por ADP. Por las razones cinéticas mencionadas, el efecto de clopidogrel no suele instaurarse rápidamente, y puede estar afectado por factores genéticos o adquiridos en los que se afecte la capacidad de transformar la prodroga a la sustancia activa. Al igual que con la aspirina, la acción farmacológica finaliza cuando las plaquetas expuestas son reemplazadas. Cilostazol se administra también por la vía oral. Este fármaco es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-3; como resultado se produce un aumento del AMPc intracelular, lo que disminuye la agregación plaquetaria mediada por la movilización de calcio. Además tiene efecto vasodilatador arterial. Triflusal es otro antiagregante plaquetario, empleado en Europa y en otras partes del mundo, pero no en los Estados Unidos. Es un derivado salicílico, con diferencias estructurales con la aspirina. Se administra por la vía oral e inhibe a la ciclooxigenasa plaquetaria, preservando la síntesis de prostaciclina. Además, se ha descrito que también inhibe a la fosfodiesterasa, efecto similar al descrito para cilostazol. Dipiridamol tiene acciones como vasodilatador coronario y como antiagregante plaquetario. Su acción podría ser el resultado de la combinación de inhibir a las fosfodiesterasas que degradan al AMPc y al GMPc intraplaquetarios, al aumento de las concentraciones extraplaquetarias de adenosina y al estímulo a la síntesis de prostaciclina. El efecto neto de dipiridamol sobre la agregación plaquetaria es leve, por lo que se cataloga más como un modulador que como un inhibidor de ese proceso. Otros antiagregantes plaquetarios de reciente introducción, o que están aún en el proceso para ser aprobados, como ticagrelor y prasugrel, no tienen estudios específicos en prevención o tratamiento de la enfermedad vascular cerebral, por lo que no se discutirán aquí. La farmacología clínica
Un total de seis ensayos clínicos aleatorizados han evaluado la eficacia de la aspirina en la prevención primaria de la enfermedad vascular aterotrombótica. Los meta-análisis de dichos estudios han mostrado que en la población general la terapia con aspirina reduce la incidencia de eventos trombóticos arteriales en general, pero la magnitud del beneficio es pequeña (reducción absoluta de 0.06% por año). El beneficio estuvo determinado por una reducción de la incidencia de infarto de miocardio no fatal, no de la mortalidad ni de los eventos vasculares cerebrales. El análisis separado de acuerdo con el sexo del paciente ha mostrado que la aspirina redujo un 17% el riesgo relativo de sufrir un AVC isquémico en las mujeres, pero no en los hombres; debido a la baja incidencia de eventos, la reducción en términos absolutos en las mujeres fue también muy discreta, por lo que el beneficio es incierto ya que puede contrarrestarse con el riesgo aumentado de sangrado mayor. No se cuenta con estudios controlados que hayan evaluado la eficacia de otros antiagregantes plaquetarios en la prevención primaria de los eventos cerebrovasculares en los sujetos de bajo riesgo. Algunos estudios han evaluado la eficacia de estos fármacos en la prevención secundaria de la enfermedad aterotrombótica. La mayoría han sido desarrollados en pacientes con enfermedad coronaria, en los que se ha evaluado la eficacia de las terapias para prevenir nuevos eventos en distintos lechos vasculares arteriales. En el caso de la aspirina, un meta-análisis reciente elaborado por la Antithrombotic Trialists’ Collaboration mostró que el uso de ese fármaco en prevención secundaria se asociaba con una reducción significativa del 19% en el riesgo de sufrir cualquier evento cerebrovascular, debido enteramente, como era de esperarse, a una reducción de los eventos isquémicos; sin embargo, también se detectó un aumento muy importante en el riesgo de sufrir un sangrado extracraneal mayor. La eficacia antiplaquetaria de la aspirina se consigue independientemente de la dosis usada en el rango comprendido entre 50 y 1300 mg diarios, pero las dosis mayores a 150 mg se asocian con un mayor riesgo de sangrado. Por lo tanto, aunque la dosis óptima no se ha establecido con precisión, en la actualidad se recomienda usar entre 50 y 100 mg diarios. En los pacientes con aterosclerosis intracraneal sintomática, el uso de aspirina ha sido igual de eficaz, pero con menos complicaciones, que la warfarina. La eficacia de cilostazol fue evaluada en el estudio Cilostazol Stroke Prevention Study que incluyó a pacientes con el antecedente de ICT o de AVC isquémico. Cilostazol fue eficaz para reducir la aparición de nuevos eventos cerebrovasculares en comparación con placebo, especialmente en los pacientes que habían tenido un infarto lacunar. Sin embargo, la ausencia de un comparador activo impide evaluar el verdadero impacto de la intervención. Uno de los estudios clásicos de comparación entre antiagregantes plaquetarios fue el estudio CAPRIE, en el que los pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida en diversos lechos vasculares fueron distribuidos a tratamiento con aspirina o con clopidogrel. Se incluyeron pacientes con infarto de miocardio reciente, AVC reciente o enfermedad arterial periférica sintomática. En ese estudio, clopidogrel fue discretamente más eficaz que la aspirina para prevenir nuevos eventos vasculares, y amparado en ese resultado algunas guías de manejo sugieren el uso de clopidogrel sobre aspirina. Sin embargo, debe mencionarse que ese beneficio estuvo determinado por los pacientes que tenían enfermedad arterial periférica; por el contrario, la incidencia de eventos no fue significativamente distinta en los pacientes que tenían
enfermedad vascular cerebral.
Los resultados de los estudios TACIP y TAPIRSS, y una revisión sistemática con meta-análisis
en la colaboración Cochrane, sugieren que triflusal tiene una eficacia similar a la de aspirina en
la prevención secundaria de la enfermedad vascular cerebral isquémica, pero con menos
efectos adversos.

La terapia combinada con aspirina y clopidogrel también ha sido evaluada, tomando como
punto de partida los beneficios demostrados con esa combinación en los pacientes que tienen
un síndrome coronario agudo. En el estudio MATCH, los pacientes con historia de AVC o de
ICT reciente, y que tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, fueron
distribuidos a tratamiento con clopidogrel más aspirina o a clopidogrel con placebo. Después
de un seguimiento promedio de 18 meses, no se detectó diferencia en el riesgo de sufrir un
nuevo evento cardiovascular, pero sí hubo un aumento significativo en la incidencia de
sangrado mayor y de sangrado que amenazaba la vida en el grupo que recibió terapia
combinada.
Por su parte, el estudio CHARISMA comparó la eficacia de aspirina más clopidogrel contra
aspirina sóla, en los pacientes con enfermedad cardiovascular aparente o con múltiples
factores de riesgo, sin detectar diferencia entre los tratamientos. Un subestudio
preespecificado de CHARISMA que incluyó a los pacientes en prevención secundaria de la
enfermedad vascular cerebral sólo se observó una tendencia hacia el beneficio, que no
alcanzó significancia estadística, cuando la combinación se iniciaba durante los primeros 30
días posteriores al evento inicial; en el resto del estudio no se detectaron beneficios, pero sí
mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas.
Con base en los resultados de los estudios previos, en la actualidad no se recomienda el uso
de terapia combinada con aspirina y clopidigrel en los pacientes con enfermedad vascular
cerebral.
Por el contrario, varias guías de manejo recomiendan la combinación de aspirina y dipiridamol
de liberación prolongada (25/200 mg 2 veces al día) con base en los resultados de los estudios
ESPS-2 y ESPRIT. En ESPS-2 los pacientes con ICT o AVC isquémico fueron distribuidos a
tratamiento con aspirina, dipiridamol, la combinación de ambos o placebo. Después de un
seguimiento de 2 años todos los tratamientos activos fueron superiores a placebo, con una
eficacia similar entre ambos esquemas de monoterapia; pero lo más interesante fue que la
combinación de aspirina y dipiridamol fue la más eficaz, con una reducción de 23% en el riesgo
relativo de un AVC en comparación con las monoterapias, y sin aumento en el riesgo de
sangrado.
Por su parte, el estudio ESPRIT comparó aspirina sóla contra aspirina y dipiridamol en los
pacientes con ICT o AVC menor en los 6 meses previos. Luego de un seguimiento promedio
de 3.5 años el grupo tratado con la combinación tuvo una reducción de 20% en el riesgo
relativo de sufrir nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares, con un riesgo similar
de sangrado.
Finalmente, el estudio PRoFESS arrojó resultados que podrían cambiar las recomendaciones
actuales para la prevención secundaria del AVC. En este estudio, los pacientes con un AVC
isquémico fueron distribuidos a tratamiento con clopidogrel 75 mg diarios o a la combinación de
aspirina y dipiridamol de liberación retardada (25/200 mg bid). No se detectaron diferencias en
la eficacia para reducir la recurrencia del AVC después de un seguimiento promedio de 2.5 años, pero el grupo tratado con la combinación tuvo mayores eventos hemorrágicos y mayor abandono del tratamiento, debido principalmente a cefalea. Conclusión
En la actualidad está cuestionada la práctica de administrar un antiagregante plaquetario como prevención primaria de los eventos cerebrovasculares trombóticos, ya que los datos disponibles sólo han evaluado el uso de aspirina, y los discretos beneficios en grupos específicos de pacientes deben sopesarse con el riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas. Por el contrario, se recomienda que los pacientes que ya han sufrido una ICT o un AVC isquémico, no embólico, deben recibir un antiagregante plaquetario como prevención secundaria. En ese contexto, aspirina y triflusal parecen tener una eficacia similar. Por otro lado, en lugar de la monoterapia con aspirina, las guías actuales prefieren el uso de clopidogrel o la combinación de aspirina y dipiridamol, sin brindar preferencia por ninguno de esos dos esquemas; sin embargo, basado en los datos del estudio PRoFESS, comparativo entre ellos, podría preferirse clopidogrel debido a la menor incidencia de eventos hemorrágicos. A diferencia de lo que se recomienda en las guías de manejo de los síndromes coronarios agudos, en el tratamiento de la enfermedad vascular cerebral no se justifica la combinación de aspirina y clopidogrel debido a que no aumenta la eficacia, pero sí los episodios severos de sangrado, en comparación con la monoterapia. Bibliografía complementaria
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neurología farmacología antiagregantes plaquetarios antitrombóticos aspirina clopidogrel ticlopidina tienopiridinas dipiridamol triflusal cilostazol coagulación neurología aterotrombosis CAPRIE MATCH CHARISMA PRoFESS TACIP TAPIRSS ESPS-2 ESPRIT Autoevaluación
1. Una característica de clopidogrel es: a. Inhibe la síntesis de tromboxanos b. Se administra como una prodroga c. Tiene una excelente biodisponibilidad oral d. La mayoría se elimina por el riñón sin haber sufrido cambios e. Ninguna es correcta 2. El siguiente fue un estudio sobre el uso de antiagregantes plaquetarios en la prevención secundaria de la enfermedad vascular cerebral: a. CAPRIE b. CURE c. PRoFESS d. CREDO e. Ninguna es correcta 3. En el estudio MATCH se observó que en los pacientes con ICT o AVC isquémico a. Aspirina fue más eficaz que clopidogrel para prevenir un nuevo evento b. Clopidogrel fue más eficaz que aspirina para prevenir un nuevo evento c. La terapia combinada con aspirina y clopidogrel fue superior a la monoterapia d. La terapia combinada con aspirina y clopidogrel se asoció con un aumento significativo en el riesgo de sangrado serio 4. Se ha demostrado que el siguiente esquema de tratamiento es eficaz en la prevención secundaria de los eventos vasculares cerebrales isquémicos: a. Aspirina b. Triflusal c. Clopidogrel d. Aspirina más dipiridamol e. Todos son correctos 5. El estudio PRoFESS comparó la eficacia y la seguridad de: a. Clopidogrel contra aspirina y dipiridamol b. Aspirina contra cilostazol c. Clopidogrel contra aspirina d. Dosis bajas de aspirina contra dosis altas de aspirina e. Ninguna es correcta Respuestas correctas

Source: http://colfar.com/descargas/descargas/Antiagregantes-Julio%202010.pdf