Linee guida pcos

IL TRATTAMENTO DELLA DONNA AFFETTA DA SINDROME
dell’OVAIO MICROPOLICISTICO (PCOS )
Vincenzo De Leo e Felice Petraglia
Istituto di Ginecologia e Ostetricia università degli studi di Siena
LINEE GUIDA FIOG
IL TRATTAMENTO DELLA DONNA AFFETTA DA PCOS


1) Criteri per la diagnosi
Rotterdam ESHRE - oligo-anovulazione - iperandrogenismo (segni clinici o laboratoristici ) - ovaio policistico (esame ecografico) C) oligomenorrea D) Induzione dell’ovulazione 1) Criteri per la diagnosi - Rotterdam ESHRE
la de finizione di P COS attualmente acc ettata è quella emersa da lla PCOS C onsensus W orkshop Group di R otterdam (2003) tra ESHRE ( European S ociety of H uman R eproduction a nd Embryology) e ASRM (American Society or Reproductive Medicine). La consensus parla di diagnosi di PCOS quando si abbia la presenza di almeno due dei seguenti - iperandrogenismo (segni clinici o laboratoristici ) Oligo-anovulazione: Nella maggior parte dei casi le irregolarità m estruali delle donne con PCOS iniziano al menarca e consistono in oligomenorrea, con frequente amenorrea e anovularietà cronica presente i n queste pa zienti. L’anovulazione ne lle donne con P COS è l egata al la coe sistenza d i alterazioni s ia endo crine ch e pa racrine qu ali: aum ento del r apporto LH/FSH, moderata iperprolattinemia, aumentata espressione dei recettori per l’LH a livello follicolare con conseguente atresia. Va s ottolineato che u n elevato rapporto LH/FSH r appresenta i nvece un cr iterio con alta specificità ma ba ssa s ensibilità, dal mom ento c he m eno de l 50% de lle donne c on P COS ha un valore superiore a 2. Un valore normale di questo rapporto non permette di escludere la diagnosi di Iperandrogenismo: I s egni c linici de ll’iperandrogenismo s ono: acne, seborrea, cute grassa ed irsutismo. La diagnosi di irsutismo, che nelle forme più gravi o nelle pazienti che lo lamentano per motivi e stetici, è s emplice e d immediata, implica un attento esame obi ettivo nelle f orme me no severe. Comunemente viene utilizzato il punteggio di Ferrimen e Gallway con un punteggio > 8 è A live llo laboratoristico a vremo la valutazione de i live lli pl asmatici totali di te stosterone o dell'indice degli androgeni liberi (Free Androgen Index, FAI) che indipendentemente dal grado di sensibilità rappresentano i parametri migliori per definire una condizione di iperandrogenismo. Ovaio policistico: All'esame ecografico i criteri più sensibili per la diagnosi sono risultati il volume ovarico aumentato (>10mL) e/o la presenza di almeno 10 follicoli con diametro di 2-9mm, valutati sia in scansione longitudinale che trasversale. La distribuzione periferica dei follicoli e l'ipertrofia dello stroma ovarico possono essere presenti, ma non sono necessari per la diagnosi, la misura del volume ovarico si è dimostrata infatti un buon s urrogato per la quantificazione dello stroma nella pratica cl inica. E’ s tato a l ungo s ostenuto che l e car atteristiche e cografiche f ossero da s ole sufficienti per fare diagnosi di PCOS; in realtà è stato poi dimostrato che circa il 20-25% di donne con alterazioni del ciclo mestruale presenti all'esame ecografico caratteristiche ovariche deponenti per PCOS, una percentuale significativamente più alta della reale incidenza della sindrome. E' stato inoltre evidenziato come tale aspetto ecografico sia anche riscontrabile in alcuni soggetti "normali" e i n donne con altre pa tologie endo crine come l 'amenorrea i potalamica e l 'iperplasia s urrenalica Fulghesu et al . (2007) ha nno di mostrato l ’importanza de l r apporto s troma/area de ll’ovaio in relazione ad un aumento degli androgeni circolanti in modo da migliorare sia la diagnosi ecografica 2) Assetto endocrino
Iperandrogenismo: Questo effetto endocrino, indotto dagli elevati livelli di LH, può avvenire per eccessiva a ttività de ll’ovaio, infatti ne lle pa zienti c on policistosi le c ellule della t eca ova rica producono un a quot a e ccessiva di androgeni qu ali a ndrostenedione e t estosterone per l’aumento dell’attività e nzimatica s volta da l c itocromo P450 C17a. L’iperfosforilazione de lla s erina ne lla molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni. Insulino r esistenza: E’ un’altra c aratteristica me tabolica delle pa zienti c on s indrome de ll’ovaio policistico. Il di fetto metabolico è r iferibile ad una ridotta f unzionalità de l r ecettore ins ulinico sostenuta anche questa da una iperfosforilazione dei residui serinici del recettore. La sua eccessiva fosforilazione a ttenua in fatti il s egnale endocrino dell’ormone e s tabilisce c osì una s ituazione d i insulino-resistenza che può essere facilmente valutata mediante indici semplici come l’H.O.M.A.
(Homeostatic O rganic M odel A ssesment) cal colando il va lore di ins ulina ba sale ( mUI/mL)x glicemia ba sale ( mg/dL)/22.5, oppure attraverso al car ico orale di g lucosio (OGTT). In s ostanza quindi l o s tesso m eccanismo di i perfosforilazione, c he a l ivello de l citocromo P 450 C 17 i nduce iperandrogenismo ova rico e surrenalico, può, m odificando l ’attività de l r ecettore pe r l ’insulina, spiegare anche l’insulinoresistenza. Di conseguenza l’eccessiva produzione di insulina da parte del pancreas risulta essere uno dei più seri fattori di rischio per la futura comparsa di un di abete non 3) Conseguenze sulla riproduzione
Anovularietà: Conseguente all’oligomenorrea o come deficit della fase luteale nelle cdonne con cicli regolari è l’elemento principale della sterilità Aborti ricorrenti Il rapporto tra PCOS e abortività non è ancora del tutto chiarito. Gli studi ad oggi disponibili dimostrano tuttavia che l’incidenza di aborto nelle donne con PCOS è del 30% (circa il Complicanze in gravidanza le donne con PCOS sembrano essere ad alto rischio di sviluppare durante la gravidanza il diabete gestazionale; l’incidenza di diabete gestazionale nelle donne con L’insulino-resistenza è un fattore di rischio per l’ipertensione quindi questo rapporto causale è stato ipotizzato come ope rativo a nche ne lle donne con P COS. La pr eeclampsia ( complicanza de lla gravidanza caratterizzata da edema, proteinuria ed ipertensione) sembra essere più frequente nelle donne con PCOS rispetto alla popolazione generale, con un rischio relativo di preeclampsia di 2,2. 4) Conseguenze metaboliche
Diabete tipo II: L'insulino-resistenza e un'inadeguata funzione delle beta-cellule pancreatiche sono i principali fattori di rischio coinvolti nella patogenesi del diabete di tipo 2 nella PCOS. Il rischio di sviluppare i ntolleranza glucidica nelle donne con PCOS è circa 5-10 volte maggiore rispetto a quello della popolazione normale e non sembra essere indipendente dalle origini etniche. Gli stati di intolleranza al glucosio nella P COS si manifestano in un'età più precoce rispetto alla popolazione generale, già a partire dalla 3° e 4° decade di vita. Obesità: Condizione frequente nelle donne affette da sindrome dell'ovaio policistico. Le cellule del loro organismo sono resistenti alla azione dell''insulina impedendo così alle cellule di utilizzare gli zuccheri contenuti nel sangue, che vengono quindi immagazzinati sotto forma di grasso. Rischi cardiovascolari Le pazienti con PCOS hanno anche un r ischio cardiovascolare più elevato rispetto alla popolazione di controllo. L'ipertensione è infrequente in soggetti PCOS giovani, ma la sua pr evalenza a umenta con l 'approssimarsi de l pe riodo pe rimenopausale; s econdo D ahlgren t ale I fattori di rischio cardiovascolare identificabili nella sindrome dell'ovaio policistico sono: Sindrome me tabolica: Si de finisce s indrome metabolica l a pr esenza di 3 o pi ù d elle s eguenti condizioni: obesità, insulinoresistenza, diabete o IGT, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ridotti livelli di colesterolo HDL, ipertensione. Le donne c on s indrome de ll'ovaio pol icistico pos sono pr esentare quindi gradi di versi delle condizioni sopraelencate, inoltre la sindrome metabolica è una situazione predisponente e predittiva di aterosclerosi e in particolare di malattia coronarica. 5) Terapie ormonali
A) Irregolarità me struali: Uno degli obi ettivi pr incipali dell’intervento terapeutico della P COS è quello della r egolarizzazione de l c iclo mestruale in quanto l’irregolarità me struale è un segno L’estroprogestinico: rappresenta il trattamento ormonale di prima scelta e tutte i preparati in commercio sono risultati e fficaci ne lla r egolarizzazione de l c iclo, in particolare quelli c ontenenti progestinici ad attività antiandrogenica come l’associazione di etinilestradiolo e drospirenone (20 - 30 µg di EE + 3 m g DRSP) che ha dimostrato la sua efficacia non solo per il miglioramento dei segni di i perandrogenismo m a a nche pe r l a r iduzione de ll’accumulo di l iquidi e xtracellulari. U n altro progestinico da segnalare con attività antiandrogenica è il clormadinone (30 µg EE + 2 mg di CMA) che s i è di mostrato efficace ne l cor reggere l a s intomatologia l ieve i perandrogenica de lle Metformina: Considerando i l r uolo c entrale de ll’insulina ne ll’eziologia de lla P COS, gli agenti sensibilizzanti all’azione dell’insulina possono migliorare l’insulino-resistenza (migliorare la sensibilità a ll’azione de ll’insulina), e alleviare l o spettro di alterazioni endocrine, me taboliche e riproduttive ne lle donne c on PCOS. Degli a genti s ensibilizzanti a ll’insulina, la me tformina, una biguanide è l’unico ad essere utilizzato su vasta scala. La dose ottimale di metformina nelle pazienti con PCOS non è nota. I regimi comunemente utilizzati sono 500mg tre volte al giorno (1500 mg/d) o 850 mg due volte al giorno con i pasti. B) Irsutismo: ne lle p azienti i perandrogeniche che non de siderano un a gravidanza l ’obiettivo terapeutico prevede i l bl occo dello “stady state” endo crino responsabile de ll’inizio e de l mantenimento della s intomatologia ip erandrogenica. Va s ottolineato che la mi glior risposta a l trattamento si ha dopo pe riodi prolungati di terapia ( a partire dal 3 m ese). Nelle pazienti dove è presente uno s tato di i perandrogenismo l ieve s i può c onsigliare un trattamento estroprogestinico contentente pr ogestinici a d a ttività a ntiandrogena. Qualora l a pa ziente a bbia uno s tato di iperandrogenismo di g rado pi ù e levato la t erapia or monale per e ccellenza è r appresentata d agli estroprogestinici in cui il Ciproterone acetato viene us ato come pr ogestinico. L’azione de l ciproterone s i es ercita principalmente attraverso una s erie di m eccanismi endoc rini t ra cui : incremento della sintesi di SHBG con riduzione dei livelli di testosterone libero, l’inibizione della secrezione de ll’LH, l’inibizione de lla 5a -reduttasi ed il s uccessivo blocco dei r ecettori pe r g li In particolare pe r mol ti a nni s i è us ato lo schema te rapeutico a ba se di e tinilestradiolo e di ciproterone acetato fino con il protocollo di “sequenziale inversa” (12.5-25 mg di CPA per i primi 12 giorni + 10-25 µg EE per 21 giorni). C) Obesità: la riduzione del peso corporeo rappresenta un obi ettivo primario in queste pazienti. Si può ottenere attraverso una riduzione dell’apporto calorico mediante diete bilanciate e soprattutto modificando il proprio comportamento alimentare. Una riduzione del peso del 5-10% è in grado di ridurre in maniera s ignificativa l’insulino resistenza e di r ipristinare l a r egolarità m estruale e l’ovulazione. Le donne possono e ssere ai utate ad ottenere qu esto risultato anche facendo ricorso all’uso di farmaci inibitori del re-uptake della serotonina tr a i quali la sibutramina si è dimostrata particolarmente efficace anche nel ridurre l’insulino- resistenza. Perdita di pe so: E’ not o c he l e donne obe se ( anche s enza P COS) s ono meno f ertili de lle donne non obe se. La p erdita di pe so c orporeo, pr obabilmente r iducendo l ’insulino-resistenza, sembra essere associata ad un miglioramento della funzionalità ovarica. In particolare, nelle donne con P COS l a r iduzione de l pe so c orporeo de l 5 -10% s embra e ssere i n g rado di i ndurre c icli ovulatori nel 55-100% delle pazienti nell’arco di 6 mesi. Dal momento che si tratta di una te rapia efficace e non c ostosa la perdita di peso dovrebbe essere considerata come terapia di prima scelta nel trattamento delle pazienti obese con PCOS. Clomifene citrato Il clomifene citrato è il farmaco maggiormente utilizzato nel trattamento dell’induzione de ll’ovulazione ne lle donne a ffette da P COS. S i t ratta di un a ntiestrogeno i l c ui principale m eccanismo d’azione sembra essere l egato all’aumentata p roduzione di gonadotropine FSH e LH da pa rte de ll’ipofisi ( somministrato alla dos e di 50 -200 mg ne i pr imi 5 -10 giorni de l ciclo per 3-6 cicli di trattamento) Il clomifene induce l’ovulazione in circa l’80% delle donne affette da PCOS, ma soltanto il 30-40% di queste otterrà la gravidanza. Questa discrepanza sembra essere il risultato dell’effetto antiestrogenico esercitato dal farmaco sull’endometrio e sulla produzione di Clomifene+metformina Il 20% delle pazienti che non risponde al clomifene sono per lo più quelle a ffette da PCOS con più alto Body Mass Index (BMI), più iperandrogeniche ed insulino- resistenti ( 9). In tali pa zienti è s tata p roposta l’associazione di clomifene e me tformina. Tale farmaco, infatti, oltre al miglioramento della sensibilità insulinica, determina anche la ripresa della ciclicità ovul atoria. Il r ipristino dell’ovulazione s embra essere indi pendente da lla dur ata de l trattamento e dalla perdita di peso, mentre è i mportante la dose che dovrebbe essere compresa tra Gonadotropine esogene (FSH ) In queste donne si raccomanda l’uso di FSH in quanto in grado di c orreggere i l di fetto e tiopatogenetico pr incipale di qu esta s indrome qua le l a r idotta secrezione dell’ormone follicolo stimolante. I pr otocolli t erapeutici pi ù not i s ono l o s tep-up e l o s tep-down. Il pr otocollo s tep-up pr evede l a somministrazione di FSH a dosi crescenti mentre il protocollo step-down è stato elaborato con lo scopo di “mimare” l’andamento dell’FSH endogeno nella fase follicolare.

Source: http://aguionline.eu/media/PCOS%20FIOG.pdf