Microsoft word - gyn 8_protokolsynopse_v02_f_2011_08_19.doc

Phase II Protokoll AGO-GYN 8
Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von
Temsirolimus beim platinrefraktären Ovarialkarzi-
nom und beim fortgeschrittenen oder rezidivierten
Endometriumkarzinom
Eine Studie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie:
AGO Studiengruppe
Studienleiter nach AMG
Sponsor AGO Research GmbH
EudraCT Nr. 2011-000299-33
Version / Datum: V02F_GYN 8 / 19.05.2011
Die in diesem Protokoll enthaltenen Angaben sind vertraulich und nur für klinische Prüfärzte bestimmt. Sie sind Eigentum der AGO Studiengruppe. Es ist nicht erlaubt, Inhalte oder Kopien aus diesem Protokoll an Dritte, die nicht an dieser Studie beteiligt sind, weiterzugeben, es sei denn, diese Personen sind durch eine Vertraulichkeitserklärung zur Geheimhaltung verpflichtet. Protokoll Version V01_F_GYN 8 10.05.2011 Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Temsi-
rolimus beim platinrefraktären Ovarialkarzinom und
beim fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometrium-
karzinom
Prof. Dr. med. Günter Emons, Göttingen AGO Research GmbH
Studienzentrale:
Platinrefraktäres Ovarialkarzinom (Stratum A); fortgeschritte- nes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom (Stratum B) 25 mg Temsirolimus i.v. an Tag 1 eines 7-tägigen (1- wöchigen) Behandlungszyklus. Prämedikation mit 25 – 50 mg i.v. Diphenhydramin, 30 Minuten vor der Infusion von Die Behandlung wird fortgeführt bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder von unerträglichen Nebenwir- Protokoll Version V01_F_GYN 8 10.05.2011 Für die gesamte Studienphase (1.+2. Stufe): Progressionsfreie Überlebensrate nach 4 Monaten (platinre-fraktäres Ovarialkarzinom) bzw. 6 Monate (fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom): Die progressions-freie Überlebenszeit (PFS) wird als Zeitraum vom Datum der Studienregistrierung bis zum Datum der Progressionsbeo-bachtung (RECIST 1.1) oder bis zum Datum des Todes un-abhängig von der Todesursache definiert, welches auch im-mer als erstes eintritt. Stratum A: Falls unter den 22 Patientinnen der ersten Stufe mindestens 10 Todesfälle oder Progressionen nach RECIST 1.1-Kriterien innerhalb von 8 Wochen beobachtet werden, wird die zweite Stufe in diesem Stratum nicht initiiert. Stratum B: Falls unter den 22 Patientinnen der ersten Stufe mindestens 7 Todesfälle oder Progressionen nach RECIST 1.1-Kriterien innerhalb von 8 Wochen beobachtet werden, wird die zweite Stufe in diesem Stratum nicht initiiert. • Rate und Dauer von Krankheitsstabilisierungen ge- mäß RECIST 1.1- und GCIG-Kriterien für Ovarial-karzinom und RECIST-Kriterien für Endometrium-karzinom. • progressionsfreies Überleben nach RECIST 1.1 und • Gesamtüberleben • Sicherheit und Toxizität anhand der “Common Tox- icity Criteria for Adverse Events” (CTCAE), Version 4.0 • Lebensqualität gemäß EORTC QLQ C30, QLQ Prospektiv, offen, multizentrisch, einarmig 44 Patientinnen mit der Diagnose eines platinrefraktären Ovarialkarzinoms (Stratum A) und 42 Patientinnen mit der Diagnose eines fortgeschrittenen oder rezidivierten Endo-metriumkarzinoms (Stratum B); für beide Strata zweistufiges Rekrutierungsdesign (jeweils 22 Patientinnen in der ersten Stufe, und 22 bzw. 20 in der zweiten Stufe). Protokoll Version V01_F_GYN 8 10.05.2011 Synopsis kont.
• Die Patientin hat vor der Durchführung von studienspezifi- schen Maßnahmen oder Beurteilungen nach entsprechender Aufklärung schriftlich ihre Einwilligung zur Studienteilnahme erteilt und ist bereit, sich an die Anforderungen bezüglich der Behandlung und Nachbeobachtung zu halten. Anmerkung: Maßnahmen, die im Rahmen der üblichen klinischen Ver-sorgung der Patientin durchgeführt werden, und die vor dem Unterschreiben der Einwilligungserklärung vorgenommen wurden, können für die Zwecke der Voruntersuchung oder der Ausgangsbeurteilung genutzt werden, sofern diese Maßnahmen den Anforderung des Protokolls genügen. • Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests bei fertilen Stratum A - Ovarialkarzinom:
• Histologisch bestätigtes Ovarialkarzinom • Platin-refraktäre Rezidiverkrankung: Progress während einer platin-basierten Chemotherapie oder innerhalb von 6 Mona-ten nach Abschluss einer platin-basierten Chemotherapie • Vorausgehende Behandlung mit einem taxanhaltigen Sche- * Wenigstens eine messbare oder nicht-messbare Tumorläsi- * Nicht mehr als 2 vorhergehende Chemotherapien oder zy- tostatische Therapien (z. B. monoklonale Antikörper, Zytoki-ne, Signaltransduktionsinhibitoren) Stratum B - Endometriumkarzinom:
• Histologisch bestätigtes Endometriumkarzinom • Fortgeschrittene (FIGO III oder IV) oder rezidivierende Er- krankungen, die nicht mehr durch Operation und/oder Be-strahlung potenziell kurativ behandelt werden kann • Vorhergehende endokrine Therapie ist gestattet • Vorhergehende adjuvante Chemotherapie ist gestattet • wenigstens eine messbare oder nicht-messbare Tumorläsion Protokoll Version V01_F_GYN 8 10.05.2011 • ECOG > 2 • Vorausgegangene Therapie mit einem mTOR-Inhibitor • Gleichzeitige zytostatische Therapie (z. B. monoklonale An- tikörper, Zytokine, Signaltransduktionsinhibitoren), zytotoxi-sche Chemotherapie oder endokrine Therapie oder Radio-therapie • Aktuelle oder kürzliche Behandlung mit einem anderen Prüf- medikament und/oder Teilnahme an einer anderen klini-schen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung • Chemotherapie oder zytostatische Therapie (z. B. monoklo- nale Antikörper, Zytokine, Signaltransduktionsinhibitoren) oder Strahlentherapie in den letzten 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung • Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber • Akute oder chronische Infektion • Zweitmalignom, das die Prognose der Patientin beeinflusst • Unzureichende Nierenfunktion (Kreatinin >1.5 x Obergrenze • Unzureichende Leberfunktion (ASAT, ALAT, GGT >2.5 x Obergrenze der Norm, bei Lebermetastasen >5.0 x Ober-grenze der Norm; Bilirubin >1.5 x Obergrenze der Norm) • Thrombozyten < 100.000 /µl; Neutrophile Leukozyten < • Kachektische Patientinnen mit einem Körpergewicht <45 kg • Patientinnen, die parenterale Ernährung benötigen • Patientinnen mit Ileus innerhalb der letzten 28 Tage • Eine der folgenden Erkrankungen während der letzten 12 Monate vor Beginn der Einnahme der Prüfmedikation: Herz-infarkt, schwere/instabile Angina, Bypass-Operationen an den Koronar- oder peripheren Gefäßen, symptomatische Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Insult, Transient Ische-mic Attack (TIA), Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, andere thrombembolische Ereignisse • Aktuelle Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi- bitoren (z.B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir) Antimykotika( z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazo) Kalziumkanalblo-cker (z.B. Diltiazem. Verapamil), Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin) Cimetidin, Grapefruitsaft, Aprepitant, Fluvoxamin, Nefazodon oder –Induktoren (Car-bamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut) • Nichteinstellbare Hypertension (>150/100 mmHg trotz opti- • Nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche • Aktuelle Herzrhythmusstörungen (NCI CTCAE Grad ≥2), Protokoll Version V01_F_GYN 8 10.05.2011 Vorhofflimmern, Verlängerung des QTc Intervalls von >470 msec • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤50% im Echo- • NCI CTCAE Grad 3 Hämorrhagie in den letzten 4 Wochen • Symptome, die auf Hirnmetastasen, Rückenmarkskompres- sion hinweisen oder neue Hinweise für Hirn- oder leptome-ningeale Metastasen • Positivität für HIV oder manifeste AIDS-Erkrankung • Patientinnen mit anderen schweren Erkrankungen, die ein unangemessenes Risiko für die Studienteilnahme darstellen.
Anwendbar nur auf die eher hypothetischen Patientinnen, die zu Beginn der Studie nicht hysterektomiert und/oder beidseits adnektomiert sind. • Laktation • Potenziell fruchtbare Frauen ohne adequate Kontrazeption. (Potenziell fruchtbare Frauen müssen eine der folgenden adäquaten Kontrazeptionen anwenden: komplette Abstinenz, Intrauterinspirale oder andere Methoden mit einer Versager-quote von <1% / Jahr). • Lebenserwartung < 3 Monate • Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen oder Dro- gen oder Alkoholmissbrauch, die kein adäquates Verständ-nis und somit keine wirksame Einwilligung zur Studienteil-nahme oder aber keine ausreichende Compliance während der Studie vermuten lassen. • Vorhersehbare Probleme bei der Einhaltung der Untersu- Protokoll Version V01_F_GYN 8 10.05.2011 FLUSSDIAGRAMM DER PATIENTENUNTERSUCHUNGEN Vor jeder Temsirolimus- Safety FUP 4- Follow-Up alle
Applikation alle 7 Tage 6 Wochen
8 Wochen [+/- 7
nach Beendi- Tage]
Studientag
Temsiroli-
mus-Therapie
(jede Visite, falls Patient Antikoagulationsbehand-lung erhält) anschließend alle 8 Wo-chen bis zum Progress nach GCIG-Kriterien 8 Wochen nach Studien- X beginn, anschließend alle 8 Wochen bis zum Pro-gress [a] Nur relevante Anamnese, Bestätigung der histologischen Diagnose [b] Einschließlich Messung des Gewichts. Größe wird nur beim Screening gemessen. [c] Einschließlich Messung des Blutdrucks. [f] Biochemie: Natrium, Kalium, Kalzium, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Harnsäure, Gesamtprotein (oder nur Albumin), alkalische Phosphatase, AST/SGOT, ALT/SGPT, GGT, LDH, Gesamtbilirubin, Blutglukose, Kreatinin., Gesamtcholeste-rin, Triglyceride, Phosphat Protokoll Version V01_F_GYN 8 10.05.2011 [h] Urinanalyse: Bei Teststreifen-Proteinurie ≥ 2+ ein 24-Stunden-Sammelurin-Sammlung mit quantitativer Proteinbe-stimmung erforderlich. [i] Schwangerschaftstest (nur potentiell fruchtbare Frauen): Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung oder innerhalb von 14 Tagen mit einem bestätigenden Urinschwangerschaftstest inner-halb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung. [j] Baseline-Beurteilungen (Röntgen, CT, MRT, Ultraschall) sollen maximal 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung durchgeführt werden. Die Patientinnen werden bzgl. Ansprechen oder Progression während der Studie anhand von RECIST 1.1 alle 8 Wochen unter Gebrauch desselben bildgebenden Verfahrens wie beim Screening beurteilt. CR, PR und SD müssen nach 4 Wochen durch erneute Messung bestätigt werden. Die Methoden zur Tumorbeurteilung sollten während aller Besuche gleich bleiben und bis zur Krankheitsprogression durchgeführt werden. Für das Hauptzielkriteri-um ist es wesentlich, bei allen Patientinnen die Tumorbegutachtungen zu 8 und 16 (Ovarialkarzinom) bzw. zu 8 und 24 Wochen (Endometriumkarzinom) oder bis zu Progression/Tod (falls dies vor den genannten Zeitpunkten eintritt) durch-zuführen. Nach Studienbehandlungsende wird eine Tumorbeurteilung nur im Falle einer fehlenden Bestätigung einer Krankheitsprogression in 8*-wöchigen Abständen durchgeführt. Nach Progression werden Patientinnen für mindestens 12 Monate für das Gesamtüberleben nach beobachtet. [k] Die Behandlung wird fortgesetzt bis zum Auftreten von Krankheitsprogression (PD), inakzeptablen Toxizitäten oder bis die Patientin den Abbruch wünscht. Die maximale Therapiedauer innerhalb der Studie soll nicht länger als 12 Mona-te ab Studientherapiebeginn sein. [l] Follow-up für schwerwiegende oder Studienmedikament-bezogene AEs. [m] Follow-up für Überleben für mindestens 12 Monate nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Hinweise Sollte aufgrund von klinischen oder Laborbefunden der Verdacht auf Krankheitsprogression vor der nächs-
ten geplanten Beurteilung bestehen, sollte eine ungeplante Beurteilung durchgeführt werden. Zudem sollten alle
schwerwiegenden Ereignisse unmittelbar berichtet werden.

Source: http://www.ago-ovar.de/files/gyn_8_protokollsynopse_v02_f_2011_08_19.pdf